[传染病] 乙型肝炎的自然史和预后 乙型肝炎, 自然

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上海南京军区临床肝病研究中心 任慧琼 傅青春 摘要 　　乙型肝炎病毒感染的过程是复杂和多变的，主要影响因素包括感染的年龄、HBV复制程度和宿主的免疫状态，慢性乙型肝炎病毒感染通常包括以下三种情况：⑴ 伴活动性肝病的早期病毒活跃期-HBeAg阳性的慢性肝炎；⑵ 后期低水平或没有病毒复制的HBeAg血清转换阶段；⑶ 肝脏疾病好转阶段(非活动性携带状态)，但HBeAg转阴后，有些病人由于HBV病毒变异而不表达HBeAg，呈现为活动性肝炎。发病率和死亡率与肝硬化和肝细胞肝癌的发生发展有关，肝硬化代偿期的生存率较高(5年生存率可达到85%)，而失代偿期的生存率则很低。无论有否肝硬化，使用α-干扰素治疗后达到降低HBV复制的水平和ALT的复常者，可降低发生肝脏相应并发症的危险。 　　HBV感染及其后遗症是全球重要的健康问题，据估计，全世界约有4亿人是HBV携带者。乙肝的自然病程是很复杂的，同时受到很多因素的影响，包括感染的年龄、病毒因素(HBV基因型、病毒变异和病毒复制的水平)、宿主因素(性别、年龄和免疫状态)和其它外源性因子，如同时感染其它嗜肝病毒和嗜酒等。临床上HBV感染包括从症状不明显的肝炎到急性有症状的肝炎，甚至急性暴发性肝炎，从非活动性HBsAg携带状态到慢性肝炎、肝硬化和慢性期并发症，大约15～40%的慢性HBV感染的病人会发展为肝硬化和晚期肝病。确定慢性乙型肝炎的自然史包括疾病的静止阶段，早期缺乏症状阶段和疫病的不均质性是很困难的，了解乙型肝炎的自然史和预后是处理疾病和确定治疗方案的基础。

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　　　　　　　　一、 慢性乙型肝炎病毒感染的自然史 　　在东南亚、非洲、太平洋岛屿和北极等乙型肝炎感染的高发区，有两条主要的传播途径，即母亲感染围产期的婴儿以及儿童早期受HBsAg阳性家庭成员感染的水平传播，而在西方国家等低发区，青少年和成人感染的途径主要是高危的性行为和静脉注射。 　　HBV感染是基于病毒-宿主相互作用发生的复制和非复制(或低水平复制)一种动态过程。HBV感染有三个阶段，第一阶段为免疫耐受阶段，表现为HBsAg阳性、HBeAg阳性和HBV-DNA高水平表达，它常见于那些产期感染的病人，并可持续存在数十年，患者临床表现无症状、ALT正常或轻度升高，轻度的组织学改变提示对感染的肝细胞缺乏或存在很轻微的免疫反应，转基因小鼠的动物实验证实了HBeAg可以引起初生小鼠对HBV的免疫耐受状态。第二阶段为免疫清除阶段，患者免疫耐受消失进入免疫活跃阶段，表现为HBV-DNA滴度下降，ALT升高和组织学炎症活动，这一阶段可以持续数月到数年。第三阶段为低水平或无复制阶段，这一阶段血清HBV-DNA水平明显下降而不能用杂交技术检测出来，随后ALT水平恢复正常，肝细胞坏死炎症缓解，血清HBV-DNA仍可以通过高灵敏度的PCR技术检测出阳性，这一阶段也称为非活动性HBsAg携带状态。非活动性抗原携带状态可以持续终生，但也有一部分患者随后可能出现自发的或免疫抑制等导致HBV-DNA复制，出现伴或不伴HBeAg血清转换的HBV-DNA滴度升高和ALT升高，具体原因不详。前C区和C区变异株可以通过阻止和下调HBeAg表达而引起HBeAg的血清转换。 　　那些HBsAg阴性和抗-HBs阳性的病人通常都被认为是乙型肝炎病毒感染恢复期，在慢性HBV感染中是不常见的，在这时用PCR方法可以在血中检测出HBV-DNA，而在肝组织中有更高的阳性检出率，在极少数重度免疫抑制的患者中，如肿瘤化疗或器官移植等痊愈期患者肝炎可以重新活动。

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　　　　　　　二、 围产期、儿童、成人获得性HBV感染的自然史 　　初生婴儿和儿童，HBV感染通常表现为亚临床型和无黄疸型，相反地，成人HBV感染大约有30～50%为黄疸型肝炎，暴发性肝炎约占成人肝炎的0.1～0.5%，但是急性混合性感染其它肝炎病毒(HDV或HCV)则可以增加暴发性肝炎的死亡率。 　　感染HBV的年龄是判断慢性化的最好指标，感染的年龄越轻，慢性化的可能性越高，1～5岁的孩子感染HBV后大约有30%成为乙肝携带者，HBsAg阳性和HBeAg阳性的母亲所生的婴儿则高达90%成为乙肝病毒的携带者，而成年人出现明显的急性肝炎临床症状后则只有1～5%成为乙肝携带者，母亲的高HBV-DNA水平可以增加婴儿转为慢性感染的危险性，HBeAg阴性/抗-HBe阳性的母亲所生的婴儿不到10%的比例变为持续感染，虽然有很少一部分(约5%)在生命的最初3～4月内可以发展成为有症状的暴发性肝炎。不产生HBeAg的HBV变异株似乎更易引起急性或暴发性肝炎。不仅仅是在母亲，而且在那些轻度和暴发性肝炎的孩子体内均可以检测到HBeAg缺陷的病毒，提示HBV基因组的不均匀性(异质性)未必是引起初生婴儿肝功能衰竭的内在原因。 　　临床数据显示围产期感染HBV的患者其免疫耐受期更长，而HBeAg自发阴转的几率很小。围产期或出生几年内感染的病毒携带者通常表现为HBeAg阳性，ALT正常和轻度肝功能损害的慢性肝炎，大多持续到成年后。很多患者在感染乙肝病毒后10～30年才进入免疫激活阶段，表现为ALT水平升高的HBeAg阳性慢性肝炎。相反，儿童期感染乙肝病毒的患者则表现为免疫激活和早期出现肝功能损害，HBeAg阳性的儿童大多数在青春期出现ALT升高，随后出现抗-HBe的血清转换。同样，成年感染HBV和慢性携带者总是表现为免疫激活的肝脏损害。

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　　　　　　　　　三、 慢性乙型肝炎的临床表现和原因

1、 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎 　　HBeAg阳性的慢性乙型肝炎可以持续三十到四十年，男性比女性多，男/女=1.5～4.9。肝脏损害的程度可以从轻度(24～42%)到逐渐加重或重度的慢性肝炎(44%～63%)或肝硬化活动期(10～24%)。儿童期慢乙肝的程度要轻得多，不过，也有小部分儿童可以发生严重的肝脏病变包括肝硬化等。 　　HBeAg阳性的慢性乙型肝炎一个重要的转归就是HBeAg的血清转换。数个纵向研究均发现HBeAg转换为抗-HBe阳性时，HBV复制明显减少，同时大多数患者生化和组织学上的炎症活动度减轻。e抗原转阴后数月至数年纤维化程度也逐渐减轻。 　　在这些纵向的研究中发现5和10年中其各自的HBeAg转阴率大约为50%和70%。大多数研究均发现在儿童时期血清e抗原的中位自然年转阴率为15%，大多数的亚洲儿童其ALT正常，自发的e抗原转阴率维持在很低的水平，3岁之前感染HBV的e抗原转阴率小于2%，3岁以后感染的小于4～5%。 　　决定e抗原转阴的因素包括性别、年龄、ALT水平和HBV基因型。长期抗原携带者和女性易于清除HBeAg转化为抗-HBe，有报告532名阿拉期加土著HBeAg阳性慢性肝炎病人，用COX回归分析方法证实0～18岁、19～30岁和31～78岁其5年内HBeAg转阴率分别为33%、52%和76%。血清ALT水平超过正常值上限(ULN)5倍以上的患者1年内HBeAg自然转阴率超过50%，而那些血清ALT水平低于5倍ULN的患者则小于10%。通常在HBeAg血清转换之前有肝炎急性发作，反映免疫介导的受染肝细胞坏死的ALT水平会上升至10倍ULN或2倍基线水平以上，HBV-DNA水平在早期升高，而疾病发作时则下降，这种状况可以持续2到4个月。在有些病例中，肝炎发作之后没有出现HBeAg血清转换，应看作是血清转换失败。这些肝炎发作通常是无症状的，但那些有肝硬化或早期肝纤维化的患者，出现急性肝炎的症状可以引起肝功能失代偿，甚至肝细胞大块坏死。 　　HBV根据核苷酸的排列可以分为A～G七个基因型，所有来自亚洲的研究均证实了B基因型比C基因型更早出现HBeAg血清转换，这就可以解释B基因型的病人发生进展性肝炎的可能性要少。 　　作为肝脏疾病清除标志的HBeAg血清转换与慢性乙型肝炎转化成HBsAg携带者状态有关。HBeAg血清转换后只有少数患者有持续的ALT水平升高和HBV-DNA定量增多。这些病人在HBeAg血清转换后肝炎复发，从而形成一组HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。 2、HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 　　诊断HBeAg阴性的慢性乙型肝炎要符合以下条件：①HBsAg阳性超过6个月；②未检测到HBeAg；③抗-HBe阳性；④HBV-DNA超过106CP/ml；⑤ALT升高；⑥组织学上有肝细胞的炎性坏死；⑦排除其它原因引起的肝脏疾病。这一非典型血清证据是由于HBV变异株在血清中不能表达HBeAg，最常见的变异是HBV基因组1896点G→A，从而使HBV基因组前C区产生一个终止密码，完全阻止了HBeAg的表达。其它类型的变异包括前C区的起始密码或核心启动区出现两个核苷酸的替换(A1762T，G1762A)，它能够减少前C区信使RNA的合成和HBeAg的表达。 　　HBeAg阴性的慢性乙型肝炎常见于地中海、中东和亚洲等地区。最近的数据证实，HBeAg阴性的慢性肝炎比我们以前想象的要多，而且分布的范围要广。地理的改变也影响了HBeAg阴性慢性肝炎的发病及C区和前C区的启动子变异与各个地区占主导地位的HBV基因型有关。最常见的前C区变异株(G1896A)通常在HBV感染的B、C、D、E基因型前C区1858点检测到T，相反地，HBV基因型A中1858点是C，选择G1896A点突变将使该区城碱基配对不稳定，因此极少见。前C区序列和HBV基因型之间的关系说明了为什么伴有前C区终止密码变异的HBe阴性慢性肝炎发生在地中海地区，因为此地区D基因型占主导，而在北美、北欧和部分非洲，则以A基因型为主。在亚洲国家，基因型B和C均常见，HBeAg阴性慢性肝炎并不总是伴有前C区变异，C区启动子变异和低水平的HBV野生株是依赖于HBV基因型B或C主要病毒准种。临床实验证实了HBeAg阴性慢性肝炎在最近十年有增加趋势，特别是在地中海地区和亚洲，但这些数据只经过几个治疗中心的研究所证实，基于人口学的研究还没有开始。因此，这是真的增加或者是由于对这种疾病认识的提高而增加，尚不清楚。 　　HBeAg阴性的慢性肝炎患者年龄总是比HBeAg阳性的慢性肝炎患者大(中位数40，介于36～45岁之间)。男性为主，据报道男:女=3.9～17。HBeAg阴性慢乙肝比HBeAg阳性慢乙肝更活动和进展，轻或中度慢性肝炎少见，超过50%在诊断时即为严重坏死炎症，大量数据显示地中海地区在确诊时约28～38%的患者有肝硬化。发病时高龄和高比例的肝脏损害提示HBeAg阴性的慢性肝炎在HBV感染自然史中是个晚期的过程，而不仅仅是由于HBV变异而不表达HBeAg。为进一步证实这种观点，最近的一项长期研究证实了HBeAg阴性的慢性肝炎在HBeAg血清转换后16年随访中不断累积大约有25%的发病率， HBeAg阴性的慢性肝炎的增加可能与HBeAg血清转换监测和长期的随访获得的数据有关。 　　血清病毒和转氨酶水平的波动是常见的，但自发性病毒清除很少见，随访中有三种生化类型：①伴有自发的ALT正常化的ALT复发异常；②不伴有自发的ALT正常化的ALT复发异常；③发作和持续性ALT升高。在纵向研究中发现大约有2/3的患者有再发的ALT升高，而①、②、③种方式发生的比率分别为45%、20%和35%。肝炎的发作可以是重度的，同时也增加了进展至肝硬化并发症的危险，迟发性自发HBsAg清除发生率每年约0.5%。 3、非活动性HBsAg携带状态 　　非活动性HBsAg携带状态的诊断依据如下：①HBeAg阴性、抗-HBe阳性；②PCR方法检测无或低水平的HBV-DNA；③ALT持续正常；④轻度或无炎症坏死；⑤轻度肝纤维化或肝活检示正常肝组织。非活动性HBsAg携带状态的预后是好的，长期随访这些携带者达18年以上，发现绝大多数患者维持生化的稳定，肝硬化或肝细胞肝癌的发病率极低。难得有些患者没有肝硬化而直接发展成为肝癌。另外，大约有20～30%患者会出现自发的乙型肝炎复发。复发或持续复发的患者可以引起进行性的肝脏损害，甚至发生肝脏功能失代偿，复发通常是无症状的，但有时也会出现类似急性病毒性肝炎症状。 　　急性暴发性肝炎要区分是否合并有其它嗜肝病毒的重叠感染，大约有20%～30%的暴发性肝炎是由HDV、HCV或HAV病毒的重叠感染所致，并且发生暴发性肝功能衰竭的危险性大大增加。 　　有些携带者最后成为HBsAg阴性和抗-HBs阳性，在西方国家据估计每年有1～2%的患者出现HBsAg转成抗-HBs，他们通常是成人后获得感染，而在产期和儿童早期感染HBV的流行地区，每年HBsAg阴转的儿童则很低(0.05%～0.8%)。女性HBsAg阴转率比男性高，年老者比年轻者阴转率高。通过HBsAg阴转，肝脏病变通常变为静止，预后较好，但是HBsAg阴转并不能完全阻止已发展为肝硬化的病人出现肝功能失代偿或HCC。 4、肝硬化的发展和相关的危险因子 　　纵向研究未经治疗的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者发现2～5/100人年会发展成为进展期肝硬化，而5年内发展成为肝硬化机率为8～20%。同时发现HBeAg阴性的患者比HBeAg阳性的更易发生肝硬化，机率为8～10/100人年。 　　发展为肝硬化的机率与人口统计、临床表现和血清学的特征有关，二项研究显示肝纤维化的程度与发展为肝硬化的可能性相关，肝纤维化分期F1、F2、F3与5年后肝硬化的发生率分别为0%、6%、17%。另外，炎症坏死的程度和随后出现的急性坏死都是作为判断预后的重要因素。年龄增长和用非PCR方法检测HBV-DNA持续阳性或同期性HBV复制都已证实与肝硬化的发展有关。 　　研究发现亚洲患者HBV的C基因型比B基因型更易发生肝硬化，初步的数据显示不存在C区起始或前C区终止密码变异的C基因型与HBeAg阴性的慢性肝炎引起更严重的肝脏疾病有关。其它临床数据显示使慢性乙型肝炎恶化的易感因子包括同时感染HDV、HCV或HIV或伴随酗酒，据报道酗酒可以使肝硬化的危险性增加六倍。 　　据报道大约有10-25%的患者同时合并有HBV和HCV感染，尤其是吸毒者。这些病毒相互作用似乎起到相互抑制病毒复制的作用，但相反的是HBV和HCV混合感染的患者比单病毒感染的患者肝脏疾病和预后都要差。 　　数据显示随着HBV感染的控制，HDV感染的机会在减少。HBV携带者重复感染HDV后会出现重度慢性肝脏损害，加快肝硬化的发展。HDV感染的患者从急性肝炎到肝硬化的中位时间是9年，只有少数的患者没有进展性肝脏疾病。合并HIV感染的慢乙肝同性恋者与HIV感染患者比较有以下特点：①HBV复制处于高水平状态；②HBeAg自然阴转率降低；③增加患肝硬化的机率。

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　　　　　　　　　　　　四、 乙肝后肝硬化的自然史 　　诊断为肝炎后肝硬化患者的平均年龄为41～52岁(中位数46)，以男性为主，男女比例为2.2～18。欧洲一项研究中乙肝后肝硬化失代偿的366例患者，只有少数(24%)患者有临床症状，提示乙肝肝硬化起病隐匿。 1、肝细胞性肝癌的进展史 　　慢性乙肝和肝炎后肝硬化是众所周知的HCC危险因子，在肝脏肿瘤高发区，无症状的HBsAg携带者发生率为0.1/100人年，无肝硬化症状的未经治疗的慢乙肝患者为1.0/100人年，而乙肝后肝硬化的未治疗的亚洲患者为3-8/100人年。 　　对上述提到的那项研究中的161名患者分析肝炎后肝硬化的病程，经治疗其中位数为6.4年。在这项研究中，组织学诊断为肝硬化定为起始时间，并排除促进疾病发展的主要相关因素，如同时感染HCV或HDV以及过度的酒精摄入。HCC5年的发生率为9%，2.2/100年人。 　　从肝炎发展到肝脏肿瘤过程中，宿主、病毒和外在因素均起作用，男性HCC发生率是女性的3～6倍，也就是说雄激素是致癌因子或雌激素是保护因子。年龄则是引起HCC的另一个重要因素，也许年龄本身就是或者说年龄是乙肝感染和肝脏疾病持续较长时间的一个反映。 　　一组欧洲的数据显示诊断肝硬化时HBeAg和HBV DNA状态对判断肝癌的发生及预后无意义，而来自台湾的研究表明，与HbsAg阴性的男性相比，HBsAg阳性的男性患HCC的相对危险度为9.6，而HBsAg和HBeAg均阳性的则高达60.2。 　　酒精和混合感染HCV或HDV也提高患HCC的风险。在EUROHEP纵向研究200名患者(20%感染HDV)的实验中，证实了HDV是HCC的高危因子，发生HCC的中位时间为6.6年。HDV感染使发生肝脏肿瘤的机率增加3倍(95/CI 1.0～10)。 2、肝脏失代偿的发展 　　临床上出现明显的肝硬化症状的平均年龄为55岁。在EUROHEP研究中，肝脏失代偿的5年累积发病率是16%，发生率为3.3%/100人年。49%肝脏失代偿患者的首发症状是腹水，静脉曲张为首发症状的占9%，黄疸或一种以上并发症的分别占12%和30%，亚洲研究了包括肝硬化分级为Child A级的患者发现5年出现肝功能失代偿的发病率为20%(4/100人年)。这一数据显示肝炎后肝硬化大多数患者肝脏功能可以稳定几年。 3、肝脏疾病的死亡率和危险因子 　　全世界每年因HBV感染导致肝功能衰竭和HCC的患者超过1百万。目前，它的死亡率决定于临床和血清学结果，在非活动性的HBsAg携带者中，随访18年后无一人死于肝脏相关的疾病。 　　诊断慢性肝炎后5年生存率可达99%～100%，代偿性乙肝后肝硬化5年生存率达80～86%。在EUROHEP组中161名未经治疗的HBsAg阳性，HDV阴性的肝硬化失代偿期患者，其5年生存率为86%，与肝脏有关的死亡发生率为3.5/100人年；发生HCC，肝脏失代偿和肝脏有关的死亡缓慢线性增加，死亡或行肝脏移植原因包括HCC占35%，肝功能衰竭占53%，非肝脏原因占12%。 　　判断预后同年龄、肝功能的指标(白蛋白、胆红素)和门静脉高压的症状(血小板、脾肿大)有关，这些指标与HCC肝功能失代偿的危险因子相似，可以反映出潜在的肝硬化的严重性。 　　据报道活动的HBV复制严重影响其预后，病毒清除和ALT正常化则可以提高生存率。在乙肝后肝硬化失代偿期EUROHEP患者中，HBeAg阳性或HBeAg阴性HBV-DNA阳性患者生存率明显低于HBeAg阴性/HBV DNA阴性患者组，(5年生存率分别为79%，86%，97%，P=0.01)，HBVDNA阳性患者的肝功能失代偿发生率和死亡率是HBV-DNA阴性组的4倍(95% CI 1.09～15.1)和5.9倍(95% CI 1.64～21.3)。一项研究对HBeAg从阳性转为阴性的肝硬化病人随访中发现其死亡率下降2.2倍。而另一项研究证实ALT复常比HBeAg阴转能更好的反映对预后的判断。这些数据与观察到的阴转后HBV复制持续抑制和生化改变消失的结果是一致的。 　　研究发现慢性丁型肝炎，5年可能的生存率在轻重、重型肝炎和肝硬化失代偿期分别为100%、90%和81%。慢性丁型肝炎可加重肝硬化的进展，但已获得的数据显示有很大比例的患者病情仍维持稳定状态，伴有肝功能失代偿患者的5年生存率只有49%。 4、失代偿的生存率 　　一旦失代偿发生则预后很差的，1年可能的存活率为55～70%，5年的生存率为14～28%。而且失代偿类型也影响预后，生存率最低的是伴一种以上并发症的病人，3年生存率为35%，5年生存率为23%，而生存率最高为具有腹水的患者组，3年生存率为50%，5年生存率为8%。肝硬化失代偿期的患者，HBsAg阴转可以改善肝脏功能。