王世清 李万军 肖奇友
（湖南省疾病预防控制中心 410005）
摘要：为比较乙型脑炎减毒活疫苗和Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗基础免疫、加强免疫及两种疫苗接种后的不良反应，选择两个县的两组8月-3岁的健康婴幼儿共1864名接种不同疫苗，观察接种前和接种后6h、24h、48h、72h腋下温度、注射部位红肿直径和全身皮疹发生情况，按国家食品药品监督管理局“国食药监注[2005]493号《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》” 进行不良反应分级。结果：疫苗接种后不良反应以发热为主达125人，其次为全身皮疹17人，注射部位红肿7人，未见潜在生命威胁的不良反应，所有接种反应均为一过性。乙型脑炎减毒活疫苗不良反应发生率为5.21%（基础免疫4.69%，加强免疫5.72%），Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗不良反应发生率为8.75%（基础免疫7.10%，加强免疫10.40%），两组不良反应的发生率差异有统计学意义。
关键词：乙型脑炎减毒活疫苗 Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗 不良反应
An Observation for Comparison of Adverse Reaction by Two Kinds of Purified Vaccine against Japanese Encephalitis WANG Shiqing, LI Wanjun, XIAO Qiyou, Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, Changsha, Hunan 410005
Abstract Objective For comparison of adverse reaction after both basic and booster immunization separately with JE live attenuated vaccine and vero cell-derived one Method A total of 1,864 healthy babies aged 8 months to 3 years were recruited in 2 counties of Hunan Province. Axillary temperature, diameter of swelling on injection site as well as skin rash was checked before vaccination and in 6h, 24h, 48h and 72h of vaccination. The adverse reaction was graded in accordance with the Instructive Principle for Standard Grading of Adverse Reaction in Clinical Trial of Vaccine for Preventive Use issued by China State FDA in document GSYJZ[2005]493. Result One hundred twenty-five children were characterized with fever in adverse reaction after being vaccinated, followed by 17 with skin rash all over the body, and 7 with red swelling on injection site. None reaction was found potentially life-threatening and all was transient. The occurrence rate of adverse reaction by JE live attenuated vaccine was 5.21% (4.69% in basic immunization, and 5.72% in booster), that by vero cell-derived one was 8.75% (7.10% in basic immunization, and 10.40% in booster), showing a statistical significance of difference in the two group.
Key words: Japanese Encephalitis Live Attenuated Vaccine; Vero cell-derived JE Vaccine; Adverse reaction.
湖南省为流行性乙型脑炎（乙脑）的高发区，每年适龄儿童乙脑疫苗的接种量在百万人份以上。乙脑疫苗接种后发生触痛、红肿等局部反应和轻度全身症状（包括发热、头痛、肌痛、胃肠道症状等）的发生率较高（1）（2），大规模接种后严重的不良反应也时有报道（3）。近年由国内研究生产的纯化乙脑疫苗由于其良好的免疫效果和低的不良反应发生率（4）（5），目前已经在市场上得到广泛应用。我们对目前主要在我省推广使用的乙型脑炎减毒活疫苗和Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗接种后的不良反应，按国家食品药品监督管理局最新颁发的评价分级标准进行了临床对比观察。
1 材料与方法
1.1 乙脑疫苗：Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗为北京天坛生物制品股份有限公司生产（批号2004120305，有效期2007年1月），乙型脑炎减毒活疫苗为成都生物制品研究所生产（批号200405092-3和200405002-3，有效期2005年12月）。
1.2 观察地点：筛选卫生条件、经济水平、人口流动状况及生活习惯相似及以往乙脑发病率相近的沅江和衡东县。沅江已于2004年开展了成都所生产的乙型脑炎减毒活疫苗的推广接种，适龄儿童的接种率为91.6%，2005年继续进行该疫苗的推广接种；衡东已于2004年开展了北京所生产的Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗的大规模接种推广活动，适龄儿童的接种率为95.7%，2005年继续进行该疫苗的推广接种。
1.3 观察对象：每个观察点选择8-20月龄无乙脑疫苗免疫史和1.5-3岁并在2004年完成纯化乙脑疫苗基础免疫的二组健康婴幼儿，男女均衡，所有对象首先应排除：发热；急性传染病及愈后不足两周者；慢性疾病急性发作者；脑病或有癫痫史等精神、神经病史者；腹泻病人；湿症及较重的皮肤病患者；过敏体质者等情况，每组至少观察400名。所有对象均在2005年4月中下旬完成疫苗的接种。
1.4 观察方法与判断标准
观察指标：体温（腋温）、注射部位红肿和全身（或局部）皮疹发生情况。
测量接种疫苗前和接种后6h、24h、48h、72h腋下温度和注射部位的红肿直径，同时记录全身皮疹等全身变态反应发生情况，三项观察指标均取最高的1次，按国家食品药品监督管理局“国食药监注[2005]493号《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》”的4级标准化的不良反应评价分级标准进行判断。
所有数据结果均录入计算机，用SPSS 13.0进行统计学分析。
2 结果
2.1 本次观察Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗基础免疫521人，加强免疫519人，乙型脑炎减毒活疫苗基础免疫405人，加强免疫419人，共观察1864名健康婴幼儿。
2.2 乙型脑炎减毒活疫苗的不良反应：824名儿童接种疫苗后有41人（4.97%）发热，基础免疫和加强免疫组分别为17人（4.19%）和24人（5.72%），腋温分布在37.1～37.5℃、37.6～39.0℃和>39.0℃分别为31人、9人和1人；接种部位出现红肿和发现全身散在性皮疹各1人，均出现在基础免疫组；未见潜在生命威胁的不良反应，所有接种反应均为一过性，持续6-48小时，在72小时后全部消失。
基础免疫组不良反应19人，发生率为4.69%，加强免疫组不良反应24人，发生率为5.72%，两组不良反应的发生率差异无统计学意义（χ2=0.447，P=0.504）,不良反应分级分布情况见表1，其分级构成比差异有统计学意义（χ2=7.242，P=0.027）。
表1 乙型脑炎减毒活疫苗不良反应的分级人数
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组 别
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1级
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2级
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3级
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4级
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合计
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基础免疫
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11
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8
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0
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0
|
19
|
|
加强免疫
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21
|
2
|
1
|
0
|
24
|
2.3 Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗的不良反应：1040名儿童接种疫苗后有84人（8.07%）发热，基础免疫和加强免疫组分别为34人（6.52%）和50人（9.63%），腋温分布在37.1～37.5℃、37.6～39.0℃和>39.0℃分别为48人、34人和2人；接种部位出现红肿6人（0.57%），基础免疫和加强免疫组分别为2人（0.38%）和 4人（0.77%）；出现全身散在性皮疹16人（1.54%），基础免疫组8人（1.53%），加强免疫组8人（1.54%）；未见潜在生命威胁的不良反应，所有接种反应均为一过性，持续6-48小时，在72小时后全部消失。
基础免疫组不良反应37人，发生率为7.10%，加强免疫组不良反应54人，发生率为10.40%，两组不良反应的发生率差异无统计学意义（χ2=3.552，P=0.059）,不良反应分级分布情况见表2，其分级构成比差异亦无统计学意义（χ2=0.544，P=0.7627）。
表2 Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗不良反应的分级人数
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组 别
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1级
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2级
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3级
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4级
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合计
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基础免疫
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21
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15
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1
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0
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37
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|
加强免疫
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27
|
26
|
1
|
0
|
54
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2.4 两种纯化乙脑疫苗共接种观察1864名儿童，有134名儿童出现接种不良反应，不良反应发生率为7.19%，其中Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗组（简称灭活疫苗组）不良反应91人，发生率为8.75%，乙型脑炎减毒活疫苗组（简称活疫苗组）不良反应43人，发生率为5.21%，两组不良反应的发生率差异有统计学意义（χ2=8.594，P=0.003）,不良反应分级分布情况见表3，其分级构成比差异无统计学意义（χ2=5.945，P=0.051）。
表3 两种纯化乙脑疫苗的不良反应的分级人数
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组 别
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1级
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2级
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3级
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4级
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合计
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灭活疫苗
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48
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41
|
2
|
0
|
91
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活疫苗
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32
|
10
|
1
|
0
|
43
|
3 讨论
自20世纪50年代开始，乙脑疫苗就正式应用于流行性乙型脑炎的预防，为提高乙脑疫苗的免疫效果和减轻不良反应，我国对该疫苗进行了不断的研究和改进，其间大体经历了三代到四代的开发，我们本次观察的两种乙脑疫苗是国内目前纯度最高、免疫效果最好、不良反应最低的疫苗（1）。乙脑疫苗不良反应临床表现多样，由于我们本次观察的对象为8月至3岁的婴幼儿，因此只选择了发热、注射部位红肿和全身皮疹反应等直观、简便的三项体征进行观察。
1864名对象中观察到的不良反应中发热最多达125人（6.71%），以低热和中热为主，不良反应总发生率、分布情况与国内其它文献报道类似（6）（7），但强反应（腋温>39.0℃）发生率仅0.16%，本次观察也未见潜在生命威胁的严重不良反应，所有接种反应均为一过性，在72小时后全部消失，充分表明了两种纯化乙脑疫苗的安全性（8）。
接种Vero细胞乙型脑炎纯化疫苗后不良反应发生率为8.75%，乙型脑炎减毒活疫苗不良反应发生率为5.21%，其差异有统计学意义，与杨铁链（5）的报道类似，结果显示不管乙脑疫苗如何纯化，乙脑灭活疫苗的一般反应发生率仍较活疫苗的高，但由于活疫苗对免疫缺陷儿童禁忌和存在疫苗病毒株返祖的可能，因此，在乙脑预防中究竟使用那种疫苗，仍是一个见仁见智的选择。
一般认为，乙脑疫苗由于含有培养过程中残留的牛血清和其它杂质是导致不良反应发生的主要原因，接种次数越多，不良反应发生的几率就越高。本次观察接种两种乙脑疫苗加强免疫较基础免疫的反应高，且接种乙型脑炎减毒活疫苗基础免疫、加强免疫后不良反应分级构成比的差异有统计学意义，提示纯化乙脑疫苗免疫接种次数与不良反应的发生存在关联，接种次数的增多会导致不良反应发生的几率增加。
(本工作得到衡东县和沅江市疾病预防控制中心的大力协助，特此致谢。)
参考文献
1 谢光中，流行性乙型脑炎疫苗的不良反应及其防范. 上海预防医学杂志，2006，18（3）：113-115。
2 迮文远,主编. 计划免疫学. 第2 版. 上海:上海科学技术文献出版社,2001. 476-495。
3 王晓军,文摘. 世界卫生组织关于流行性乙型脑炎疫苗的意见书。中国计划免疫，2004，10（1）：63-64。
4 张双一，赵玉英，阎绍宏，等。纯化流行性乙型脑炎灭活疫苗临床观察及免疫原性研究。中华流行病学杂志，2006，27（2）：183-184。
5 杨铁链。两种流行性乙型脑炎疫苗基础免疫的近期免疫学效果和安全性观察。河南预防医学杂志，2005，16（6）：328-329。
6 张合润，王凌云，陈丽娟，等. 流行性乙脑减毒活疫苗与灭活疫苗免疫效果及人体接种反应观察。 中国计划免疫，2002，8（5）：248-250。
7 郭绍红，殷纪牧，陈海平，等。冻干精制Vero细胞流行性乙型脑炎灭活疫苗在流行区的人体反应及免疫效果。中国计划免疫，2002，8（5）：241-244。 8阎绍宏，张双一，吴振华，等。纯化冻干Vero细胞流行性乙型脑炎灭活疫苗的人体接种反应及免疫效果观察。中国计划免疫，2002，8（1）：39-41。 | 
发表于 2007-2-8 10:19
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发表于 2007-2-10 23:03
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