在人类研究乙型肝炎的历程上，英国医生MacCallum(1946)首先认识到乙肝不同于甲型肝炎，前者通过血液和体液传染，后者通过食物和水传染，它们的病原都小于细菌。1967年，Saul Krugman等可以明确区分甲型和乙型肝炎。1960年代，美国科学家Baruch Blumberg在研究血友病和白血病的过程中（Blumberg, 1964），发现“澳大利亚抗原”（澳抗）(Blumberg et al., 1965)。起初知道与多次输血有关，到1967年发现一例唐氏综合症（先天愚型）患者开始没有澳抗，后来产生澳抗，而且患了肝炎（Blumberg et al., 1967），并在血液中出现病毒样颗粒（Bayer et al., 1968），从而意识到澳抗可能与乙肝更相关。
纽约血液中心病毒研究室的Alfred Prince与韩国合作者从输血导致的肝炎病人中寻找抗原（Prince et al., 1964; Chung et al., 1964），发现了他称为SH（血清肝炎）的抗原与病毒性肝炎相关(Prince, 1968)。日本东京大学医院输血科的Okochi和Murakami于1968年发现输血病人中病毒性肝炎与澳抗有一定、但非绝对相关性。Prince于1968年在《柳叶刀》报道澳抗与SH抗原相同。
丁型肝炎（HDV）的发现起始于1977年意大利的胃肠科医生Mario Rizzetto在HBV感染病人肝细胞中发现的一个新抗原(Delta抗原，HDAg)（Rizzetto et al., 1977）。其后，他们与美国分子病毒学家John Gerin等证明HDAg来源于一种新型肝炎病毒--HDV（Rizzetto et al., 1980；Rizzetto, Purcell and Gerin, 1980；Rizzetto et al., 1981）。HDV的全基因组于1986年被克隆（Wang et al., 1986）。HBV和HDV两病毒同时感染时，病情严重很多，且更容易导致慢性肝炎。HDV依赖于HBV提供的包膜蛋白（包括HBsAg在内三种）组成病毒颗粒，HDV复制的其它步骤独立于HBV。HBV是DNA病毒，HDV是RNA病毒，它们的基因组不同。
基因工程生产乙型肝炎疫苗
研究乙肝病毒直接导致生产预防乙肝感染的疫苗，是基础研究很快走向为人民服务的一个成功范例。
1971年Krugman开始研制乙肝疫苗。1978年有两个成功的疫苗（Purcell and Gerin, 1978; Hilleman et al., 1978），1980年通过临床验证（Szmuness et al., 1980）。这些疫苗都用来自于病人血浆提取的HBsAg，如果灭活不彻底，反而可以引起疾病。
1979年，旧金山加州大学（UCSF）的William Rutter实验室用现代分子克隆方法，获得HBsAg的基因（Valenzuela et al., 1979）；1981年他们将人的HBsAg转到大肠杆菌中表达蛋白质（Edman et al., 1981）；1982年他们成功地将HBsAg转基因到酵母细胞表达，并获得病毒样颗粒（Valenzuela et al., 1982）。他们申请专利并与Merck公司合作，于1984年成功地用酵母表达的HBsAg作为疫苗，获得保护性的免疫作用，在猩猩中证明疫苗可以预防乙肝病毒侵染（McAleer et al., 1984）。他们的疫苗于1986年获得美国食物药品管理局（FDA）批准后上市。从此，这一基因工程制造的疫苗为世界上很多人提供了预防的方法。在乙肝曾经肆虐的我国台湾，使用乙肝疫苗后，乙肝和肝癌发病率直线下降。原华盛顿大学教授、当时Merck公司的总裁Roy Vagelos决定将一条生产线送给中国并培训中国技术人员使用生产线，中国得益于赠送的生产线制造乙肝疫苗，造福中国民众。
1996年，瑞士苏黎世大学内科的Walter与德国Freiburg大学内科的Blum等开始用树鼩研究乙肝（Walter et al., 1996）。事实上在1996年以前，中国科学家已经多次重复和进一步研究人乙肝病毒感染树鼩，这其中既有广西的苏建家、严瑞琪课题组（苏建家等，1987；严瑞琪等，1989；黄定瑞等，1990；苏建家等，1992；苏建家等，1995；严瑞琪等，1996），也有其他中国科学家（刘芳华和饶娴宜，1987；李奇芬等，1995；王凤水等，1996）。1996年后还有很多工作（李瑗等，2011）。也就是说，1980到1990年代，中国科学家一系列工作找到了人和猩猩之外唯一能感染人乙肝病毒的、经济、易用的动物模型--树鼩。Walter的文章仅引用苏建家等（1987）和严瑞琪等（1989）论文，而不知道1996年以前的多篇中国论文，更不了解1981年到1986年的几篇中国摘要和论文。
乙肝病毒本身用什么蛋白质与细胞表面的受体结合？已知在结合特异受体之前，该病毒可以与细胞表面的硫酸肝素样分子相互作用而滞留于细胞表面（Schulze et al., 2007；Leistner et al., 2007）。1986年，纽约血液中心的Neurath等确定病毒的Pre-S1结构域有一小段（氨基酸21到47）可能对于结合细胞受体很重要（Neurath et al., 1986）。但其他实验室的一系列工作表明重要的结合位点在氨基酸9至15左右（Schulze et al., 2010）。
2003年，德国科学家证明对感染人类肝细胞重要的Pre-S1和Pre-S2结构域，也对感染原代培养的树鼩肝细胞重要（Glebe et al., 2003），从而表明人和树鼩的肝细胞含有的乙肝受体可能都结合乙肝病毒的同样蛋白质。这篇文章引用中国的树鼩感染HBV的文章是严瑞琪等（1996）。
肝细胞表面是什么受体能结合乙肝病毒，从而导致病毒感染？
自从1960年代发现乙肝病毒后迄今近五十年，还没有找到受体，不是因为没人找，而是很难找。
北京生命科学研究所的研究员李文辉，是兰州大学本科生、北京协和医学院的博士、美国哈佛医学院的博士后。他在美国期间发现了SARS病毒的受体（Li et al., 2003）。回国加盟北生所后，他集中精力试图攻克乙肝病毒受体，几年来很少发表论文，坚持带领实验室的研究生、博士后和其他人员不懈努力，终于找到乙肝病毒和丁肝病毒共用的受体，于2012年11月13日在电子刊物eLife发表文章“钠离子-牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受体”。文章的并列第一作者是北京大学生命科学学院与北生所联合培养的博士研究生严欢和北生所的博士后钟国才，其他还有徐广伟、何文辉、景致毅、郜振超、黄屹、祁永和、彭博、王海敏、付立冉、宋梅、陈盼、高文青、任碧杰、孙银燕、蔡涛、冯晓锋、隋建华。
李文辉实验室的突破是在前人工作基础上迈进的一大步。他们用几个研究组均报道的乙肝病毒结合受体的肽段（Pre-S1的2至48氨基酸）（Barrera et al., 2005；Engelke et al., 2006；Glebe et al., 2005；Gripon et al., 2005），并将其修饰后作为探针，用中国科学家1980年代发现的树鼩为肝细胞来源得到原代培养的树鼩肝细胞（PTH）为材料，应用强有力的现代生物化学技术，寻找结合Pre-S1肽段的蛋白质，发现了钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）。用肽段竞争的方法，验证了NTCP结合Pre-S1的特异性。然后用分子生物学的RNA干扰技术，抑制PTH内源产生的NTCP，可以减少人乙肝和丁肝病毒的感染，从而证明NTCP对乙肝病毒和丁肝病毒感染是必需的。他们也发现如果使能感染HBV的HepaRG细胞中NTCP减少，就能降低这些细胞感染HBV。他们还发现，之所以HepaRG细胞需要用药物诱导两周后才能感染HBV的原因是诱导后细胞产生的NTCP增多。他们还用人的原代培养肝细胞，证明人的NTCP对乙肝病毒感染是必需的。
