WHO流感大流行预案

WHO流感大流行预案

世界卫生组织的作用以及全国和地区性方案的指导方针

瑞士/日内瓦

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目录

1．执行摘要

2．简介

3．世界卫生组织的作用

3.1 评价在两次大流行间期对新型流感病毒的警觉程度

3.2 第0阶段：两次大流行间期内的活动

3.2.1第0阶段，1级准备，在人类病例中发现新型流感毒株

3.2.2第0阶段，2级准备，确定有人类感染

3.2.3第0阶段，3级准备，确定存在人间传播

3.3 第1阶段：确定大流行的发作

3.4 第2阶段：地区及地区间的流行

3.5 第3阶段：第一次流行的结束

3.6 第4阶段：第二次或以后的流行

3.7 第5阶段：流行的结束（回到第0阶段）

3.8 世界卫生组织在流行后所采取的行动

4．国家卫生部门和流行病规划委员会的作用

4.1 NPPC的组成

4.2 建立有效的管理流程

4.3 确定接种疫苗战略

4.4 规划整体控制战略

4.5 强化监测系统

4.6 取得科学的、一致的医疗意见

4.7 确保药物供应和运销

4.8 法律-政治-经济行动框架

4.9 交流

5．国家决策需要包含的问题

5.1管理问题

5.2 监测问题

5.3 科学和医疗问题

5.4 药物供应和运销问题

5.5 法律-政治-经济问题

5.6 交流问题

6．结论

7．附件A：流感及其并发症

8．附件B：历史背景

9．附件C：流行病的起源

10．附件D：流感疫苗

11．附件E：抗病毒药

12．附件F：地址列表：世界卫生组织、世界卫生组织协作中心、

国家流感中心、流感疫苗制造商

13．附件G：国家大流行预案

1．执行摘要

该文件是为帮助医疗和卫生部门的领导人更好地应对今后流感流行的威胁而准备的。它列出了世界卫生组织和国家权力部门在流感的流行可能发生或实际发生时独立而互为补充的作用和责任。它具体说明了世界卫生组织所应采取的行动，同时评定了报告的新型流感所导致的危险，新型流感的传播已经超过了任何一种流行病的传播。对流感流行的危险进行管理的责任主要依赖于国家权力部门，并须取得实际效果。世界卫生组织强烈希望各个国家成立综合多学科研究的国家流行病规划委员会（NPPC），负责开发适合本国情况的预防流行的策略。

根据各个国家的不同情况以及流感的不确定性，该文件虽强调了适合世界卫生组织和各国的国家流行病规划委员会的流程和问题，但并没有提供一个“模范方案”。同时，根据预测，各国的国家流行病规划委员会还会遇到新的问题，这些问题需要新的国际对话。例如，我们需要更多地考虑疫苗的供应是如何的缺乏，以及取消公共集会以减缓流感病毒在未接种疫苗的人群中的传播。

预测流行的发生时间是不可能的。尽管自1918年以来在医疗领域取得了很大进步，如同当年一样严重的流感病毒还是出现了，并造成了空前的发病和死亡人数。飞机旅行会加速新病毒的传播，并减少准备预防措施的可利用时间。卫生保健系统很快会承受过重的负担，经济会紧缩，社会秩序将会被破坏。虽然切断流行性病毒的传播被认为是不可行的，但是通过提前进行应对挑战的准备来最大程度地降低其后果是可能的。

即使流行没有发生，如1976年在美国、以及1997年下半年在香港特别行政区，当人群中发现几例感染新型病毒的病例，很快就引起了公众的恐慌，惧怕其大范围的流行。即使并不确定是否会发生新型流行性病毒的传播，这种关于存在一种危险的新型流感病毒的恐慌，也对卫生部门和国家领导人提出了很大的挑战。为了更好地处理监测系统所发出的“错误警报”，该文件定义了一系列的“准备级别”，以应用于宣布大流行之前的监测。这将会帮助世界卫生组织报告人类对新型病毒的感染，并采取预防和应对措施，不再产生不必要的恐慌。在现在这样一个信息通过电子手段被迅速传播的时代，这样的需求更尤为重要。我们应该继续努力，增强对电子通讯设备的运用能力，以更好地进行监测工作，对新型流感病毒的应对措施进行评价和管理，并有秩序地发布关于流行形势的报告。

2．简介

在两次流行爆发间期，流感病毒的传播是与前述的流行相联系的。这些病毒在人群中传播，而人们在以前的病毒感染中所形成的免疫能力是不同的。通常在2到3年的时间里，这种传播会促使新的毒株的形成，这种毒株已经过变异，足以在广大人群中再一次引起流行病的传播；这个过程被定义为“抗原漂移”。虽然“漂移变量”在几年内的总体影响通常是相似的，但其在任何一年都会在不同的社区、地区、国家和洲有不同的影响。住院治疗率或死亡率的过度增长已经证明，典型的流感传播导致了肺炎和下呼吸道疾病的发病率的上升。老年人和具有基础性慢性疾病病的人容易发生这类并发症，但婴儿也有可能染上严重的疾病。由流感病毒引起的发病率在附件A中具体描述。

在不可预知的时间段内，新的流感病毒以与一年前所流行的毒株完全不同的主要表面抗原（血凝素）形式出现。这种现象被称为“抗原转变”。如果这种病毒具有易在人与人之间传播的潜力，那么更广泛而严重的流行病传播就会发生，通常它在几个月到一年的时间内在每个国家的流行程度相似，最后导致全国或洲际流行。附件B提供了关于该问题更多的信息，附件C讨论了关于大流行病毒起源的假设。

总之，过去每次大流行都起源于：

·多年前在人间流行的毒株相比，带有不同亚型血凝素的甲型流感病毒的出现；

·在社区中存在高比例的易感人群，如：在主要的人群中间，没有或只有较低的可以对抗新型病毒血凝素的抗体滴度；

·新病毒在人间具有很强的传染性，并伴随其它人类疾病。

上个世纪的大流行发生在1918、1957、1968以及1977年，最后一次严重程度相对降低（见附件B，表3）。1918/19年的大范围流行病最为严重；估计全世界死亡2千万人。

另外，曾经发生过“错误警报”（见附件B，表3）。例如，1976年在美国的陆军新兵中发生过一次局部的疾病发作，只有一个死亡索引病例。该死亡病例是由一种与在美国的猪中所发现的流感病毒相似的病毒所导致。这种病毒与导致1918年大范围流行病的病毒有关。因而，美国发动了大规模的依照与政府签定的合同而进行的疫苗生产，以及大规模的疫苗接种运动。然而，该病毒并没有在训练营之外传播。在美国，在几个地区（例如，1988年在威斯康星洲）已经发现人群中猪流感病毒感染的散发病例。表1的下半部分所描述的其它例子反映了冰山一角。对不寻常的或者意外病例的早期预警有赖于一个功能完善的人类和畜类的流感监测系统。

1997年，香港特别行政区发现有人感染H5N1亚型病毒，这引起了人们对潜在的大流行病的关注。在病人体内发现的H5N1亚型病毒与在病鸡中分离出的病毒有关。然而，经过进一步调查，发现病毒并没有在人与人之间快速传播。而当卫生部门的官员和兽医们已经组织了对市场和养殖厂中的鸡进行的大量捕杀时，该病毒在人群中的感染停止了。

由于在筛选过程中所遇到的技术问题（例如，对鸡胚的毒性），为生产H5N1病毒疫苗而进行高增长重组准备的过程是艰难而耗时的。自从1997年5月报告首发病例，12个月后才研究出这种试剂，用于试验性的疫苗生产。这就提醒我们，有时候不能迅速生产出对抗一种大流行流感毒株的有效疫苗，所以就需要提前准备其它备选的控制措施。

以上历史事件均表明，我们需要制定出能够灵活地、有效地应对大流行威胁的应急方案。该文件的目的是提供有关信息和框架，以帮助世界卫生组织及其成员国在这方面做好发挥其作用和职能的准备。

3.世界卫生组织的作用

除了收集和分析世界范围内传播的流感病毒的有关数据，世界卫生组织还通过以下一种或几种方法，持续向卫生权力部门、媒体和公众提供信息，内容涉及当前所推荐的流感疫苗、当前可提供的抗病毒药等：

·在世界卫生组织的全球网站上提供最新的总结报告（FluNet）；

·在《每周疫情报告》中提供报告；

·向各国的卫生部门、流感预防中心和流感方案的其它参与者通知全球的流感形势；

·开发方案，以指导和帮助各国国家政策的决策者和实施者；

·发布新闻稿。

3.1评价在两次流行病爆发之间的时期对新型流感病毒的警觉程度

通常，一个新的大流行病毒是在比较重大且快速爆发流行中发现的，例如在1957和1968年。然而，根据不同的可能性来计划不同的、有效的应对措施，也是非常重要的。例如，识别不传播、不会引起大流行的新病毒，以及尽早发现可导致大流行性的病毒的低程度传播。

这里所描述的准备级别的定义为世界卫生组织根据不同形势决定应对措施提供了依据。

1级准备、2级准备和3级准备对应于在两次流行病爆发间期（也可以被称为对应于大流行的第0阶段）可能会发生的事件。因此，世界卫生组织会在两次流行病爆发间期保留特派专员，目的是在报告可能有流感病毒出现时，制定出适当的措施，并根据情况定义准备级别（见下文和表1）。

如果确认新病毒不会在人群中传染，世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布这项确认。

3.2 第0阶段：两次爆发间期的活动

在这一阶段，没有报告发现任何新型病毒的迹象。如上所述，在两次爆发间期，如果导致大流行的甲型流感的新型血凝素亚型病毒可能出现，将处于第0阶段。根据提交给世界卫生组织的关于该病毒的报告，以及大流行特派专员和其他专家的意见，世界卫生组织会随着情况的变化报告后面的大流行阶段。

在两次流行爆发间期，世界卫生组织会在其4个协作中心的帮助下，整理出一个关于在人间传播的流感的国际监测方案。这4个中心分别位于美国的亚特兰大、英国的伦敦、澳大利亚的墨尔本和日本的东京。这些中心具备分析各种不同病毒的智囊团，开发用于比较毒株的试剂和技术，并培训来自各国实验室的工作人员。而且，这些中心具备生物隔离设施，以确保针对潜在的大流行病毒进行研究工作的人员不会给自身造成危险，同时也不会对他们的分析工作造成不利影响。

世界卫生组织所指定的国家流感病毒实验室是监测工作的“前线”。许多国家都具备这样的实验室，并配备分离鸡蛋和组织培养中的病毒的设备，并通过抑制血凝反应的试验辨认分离出的病毒。许多实验室还可以通过抗原检验方法（例如，针对咽拭子的荧光显微镜方法），以及对人体血清的抗体滴度测定，进行迅速的实验室诊断。目前，世界卫生组织为这些国家实验室提供了一整套的试剂，来确定分离出的流感病毒的类型，试剂由在亚特兰大的世界卫生组织的协作中心准备。须将结果汇报给世界卫生组织，同时将分离出的样本送往协作中心，以便于仔细地与旧的毒株相互比较。通过这种方式，可以明确地确认新变量的出现和传播，并可以判断出新变量的相对重要性。

如果需要，将由澳大利亚、大洋州、欧洲、亚洲和美国的协作中心和国家监控部门及时选择疫苗生产商，并提出疫苗配方的建议。通过检验疫苗建议的数据，在每年两次的专家会议上将草拟该建议：2月的北半球会议和9月的南半球会议。附件D中关于推荐和生产流感疫苗的过程提供了更多信息。

世界卫生组织还指定了一个协作中心来进行动物流感病毒的研究；该中心位于美国田纳西州孟斐斯，它协助世界卫生组织辨认从不同种类的动物身上分离出来的病毒，并研究人体毒株和动物体内毒株的关系。

3.2.1第0阶段，1级准备，在人类病例中发现新型流感毒株

该准备级别存在于第一次报告分离出一种新的亚型病毒之后，但并不确定该病毒是否会传播，也不确定该病毒是否与疾病的爆发有关。

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布该1级准备；

·世界卫生组织将会通过以下方法，协调国际力量帮助国家和地方权力部门报告这种潜在的大范围流行性病毒，确认人类是否感染该新型毒株： 排除报告中实验室中的错误和假象，例如，没有注意到的实验室样本的污染和错误的实验步骤；

寻找关于暴露来源、感染接触、在接触新型病毒的人体中所存在的抗体的进一步的数据，包括索引病例的家庭成员，学校或工作场所、卫生保健工作者以及实验室工作者；

尝试从原来的临床样本中重新分离出病毒，以研究出疫苗开发中所需要的酶作用物；

采用分子生物学的技术，将病毒基因进行测序，通过原来的临床样本复制病毒的基因组，在必要的时候进行基因修饰；评价新分离物相对于现有的抗病毒药物的灵敏性。

·世界卫生组织将会通过以下方法来加强实验室网络监测活动：

对于难以确定其类型的病毒，建议各国的流感实验室立即重新检验分离结果，并报告病毒的出现；

迅速将这种分离出的病毒样本运输到其它协作中心，包括在必要时简化结关手续；

为了辨认这种新型病毒毒株，应促进各国的流感实验室开发试剂，并制定分销方案。

3.2.2第0阶段，2级准备，确定有人类感染

该准备级别存在于确认已有两例或者更多人类感染该种新的亚型病毒的病例之后，但是并不确定该病毒在人间传播的能力，以及其是否会引发疾病的倍数的流行爆发.

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布该2级准备；

·世界卫生组织将会鼓励和帮助首先发现病例的国家加强监测和诊断，并专门组织调查，了解该种新的病毒的潜在传播性和影响；

·世界卫生组织将会进行病例定义，用于对新的亚型病毒的监测工作，尤其是在病毒传播的早期；

·如需要，世界卫生组织将会邀请一些国家来参与测定在一般人群中该种新病毒的抗体。为确保所结果的可比性需指定血清试验的参考实验室；

·世界卫生组织将会在各个地区及世界范围内推广经过改进的监测活动。鼓励各国的国家实验室，特别是人口流动与首次发现确认新病毒的地区关系密切的国家，对流感疾病的聚集爆发进行汇报，并及时安排实验诊断，而不管当时是否是在通常的“流感季节”；

·世界卫生组织将会建议各国的卫生部门采取应急措施，以在必要的时候快速激活《国家流行病准备方案》；

·世界卫生组织将会促进开发和评价针对该种新型流感毒株的疫苗生产的候选厂商，采取以下适用方法：

如果可行，将会准备高增长的和可以适应低温度的减毒重组病毒，前提是确保对它们的处理不会对人类或易感动物造成威胁，在目前的疫苗生产中，采用从鸡蛋中进行分离的设备；

应确认生产出的抗新型病毒疫苗产品的抗原性和生物适用性。（例如，从动物体中进行类似的分离）；

实验室已经研究出的变量也可以用于对抗新的病毒以及选择可以成功地用于安全疫苗生产的变量，例如，在不同宿主和不同温度下的多重通道。

在未来，可能会采用技术改进和基因工程的方法，来消除或修改部分影响其毒力的核酸，例如，血凝反应分裂点，这样就可以分离出新的病毒，用于在正常宿主系统下的疫苗生产。通过基因工程，可以根据克隆核酸的表达研究出新的疫苗生产技术。从而，

·世界卫生组织将会促进试剂的开发，以确定针对新毒株而准备的疫苗的特性和能力；

·世界卫生组织将会针对疫苗的临床前及临床实验，促进应急计划的准备，例如寻找具备可以针对不同类型的疫苗进行试验的能力的场所，选拔人员为针对这种试验进行设计、实施和解释的技术顾问组提供服务。

3.2.3第0阶段，3级准备，确定在人群中传播

该准备级别存在于通过清楚的证据，确认该种新的亚型病毒已在一般人群中传播之后，例如发现通过接触首发病例而被传染的继发病例，在一个国家中至少有一次疾病的爆发，且持续两周以上。如果在一些国家中确认了病例除了接触患者而无其他可能的解释，其可作为重要的人间传播的证据。

在世界卫生组织宣布该准备级别之前，其特派专员须确认已经组织了国际会谈：首先，须确定该新型病毒的潜在传播危险无任何其他的解释，包括，在一些地方人为地让人类暴露与流感病毒（例如恐怖主义的行动），不正常的生态形势，如携带病毒的动物在不同的地区向人类传播；其次，确认病毒引发下呼吸道疾病或其它并发症证据已经非常明显。

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布该3级准备；

·世界卫生组织将会发布对病例的定义，用于对该种新的亚型病毒的监测工作；

·世界卫生组织将会根据2级准备活动的结果，促进对病毒疫苗生产感兴趣的厂商的工作分配；

·世界卫生组织将会集合流感疫苗的专家进行疫苗成分的研究、开发、推广、鼓励、协调新毒株的疫苗的临床实验；

·世界卫生组织将会集合其关于疫苗成分的专业技术，开发出最有可能使疫苗在全世界范围内使用的方法，并关于其在不同地区的适用人群、卫生保健系统和环境提供建议；

·世界卫生组织将会进一步促进信息传播，及时报告针对新病毒的调查的状态，病毒的传播，以及应对措施的准备情况；

·世界卫生组织将会与疫苗生产商和各国政府联系，探讨针对新病毒的疫苗生产能力和国际分销方案；

·世界卫生组织将会关于疫苗在不同国家的购买和分销，鼓励国际合作；

·世界卫生组织将会根据可利用的信息，为各国卫生部门提供综合指导方针，以为正在进行行动决策的不同国家提供帮助。该指导方针很有帮助意义，尤其在以下各个方面：

最有可能可靠地证明新病毒的传播和影响的监测类型；更具感染可能性以及会引起严重发病的危险人群；抗病毒疫苗生产计划的情况；其它控制方法；案例管理。

3.3第1阶段：确定大流行的发作

如果发现新的亚型病毒已经在至少一个国家引发数次爆发，并已经传播到其它国家，而且其疾病表现形式一致，至少会在一类人群中导致严重的发病和死亡，此时，世界卫生组织将宣布新一次大流行的开始。大流行的开始是世界卫生组织已经确认，与近年来的流行性毒株相比，带有新的血凝素的亚型病毒正开始从一个或多个地区传播。根据早期预警的数量，在这个阶段之前，可能有或没有上述递增的准备级别。

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布新一次流感大流行的开始：

第1阶段；

·世界卫生组织将会提出关于疫苗的成分和使用（剂量和使用日程）的建议，组织会谈，以促进疫苗的生产，并以尽可能公平的方式进行分销。世界卫生组织也会考虑到在一些地区新的亚型病毒还没有代替以前传播的毒株的情况；

·世界卫生组织将会发布关于最佳利用现有的抗病毒药物的指导方针；

·各个国家须根据预定的国家流行病方案尽快地决定应对措施，并考虑到新亚型的具体特点和疫苗可用性的知识，更新应对措施；

·世界卫生组织将会进一步加强监测和报告病毒在全球范围内的传播和影响；

·世界卫生组织将会通过与不同的组织，如UNICEF、国际红十字会、红新月会、世界银行和国际急救机构的伙伴关系，在能力有限的国家中，进一步寻求开发资源的支持；

·世界卫生组织将会在同样面临大流行挑战的国家中，与各地区的办事处合作，鼓励在各个国家适当地共同开展活动。

3.4第2阶段：地区及地区间的流行

疾病的爆发和流行在多个国家发生，并在世界范围内在各个地区之间传播。

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布流感大流行的开始：第2阶段；

·世界卫生组织将会继续与各地区的办事处合作，鼓励在各个国家适当地共同开展活动；

·世界卫生组织将会继续监测和报告病毒在全球范围内的传播和影响；

·世界卫生组织将会继续以尽可能公平的方式组织疫苗的分销；

·世界卫生组织将会更新关于最佳利用现有的抗病毒药物的指导方针；

·世界卫生组织将会在能力有限的国家中，进一步寻求开发资源的支持。

3.5第3阶段：第一次大流行的结束

在最先受疾病影响的国家和地区，发病率的增长已经停止、或者降低，但是该种新病毒所引发的疾病的爆发和流行还在其它地区继续发生。

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布流感大流行的开始：第3阶段；

·世界卫生组织将会继续与各地区的办事处合作，鼓励在各个国家适当地共同开展活动；

·世界卫生组织将会继续监测和报告病毒在全球范围内的传播和影响；

·世界卫生组织将会继续以尽可能公平的方式组织疫苗的分销；

·世界卫生组织将会更新关于最佳利用现有的抗病毒药物的指导方针；

·世界卫生组织将会在能力有限的国家中，进一步寻求开发资源的支持。

3.6第4阶段：第二次或以后的大流行

根据过去的经验，在各个国家首次爆发后的3至9个月内，通常至少还会再有一次由该种新病毒引发的严重的疾病传播。

·世界卫生组织将会在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，宣布流感大流行的爆发的第4阶段；

·世界卫生组织将会继续监测和报告病毒在全球范围内的传播和影响；

·世界卫生组织将会估计对疫苗的残存需求；

·世界卫生组织将会估计抗病毒药物的可用性；

·世界卫生组织将会在能力有限的国家中，进一步寻求开发资源的支持。

3.7第5阶段：大流行的结束（回到第0阶段）

世界卫生组织将报告大流行时期的结束，通常在大流行爆发2到3年之后。这一阶段的迹象是流感活动的指标将会基本回到两次爆发间期的正常水平，在人群中已经普遍形成对新亚型病毒的免疫。直到原来的流行毒株产生新的抗原变量，才有可能再次爆发重大流行病的传播。

·在其特派专员的帮助下，经过国际商谈后，世界卫生组织将宣布流感大流行的结束，以及新一轮“两次流行爆发间期”的开始：第0阶段。

世界卫生组织用来收集流感发病率的信息，报告病毒的传播，以及促进实施特别控制措施的方法通常会回到大流行之前的水平。有进步的是，在大流行时期所取得的经验的基础上，根据可提供的资源，世界卫生组织和/或各个国家对流感的控制幅度会加大。

3.8 世界卫生组织在大流行之后的行动

当世界卫生组织宣布大流行时期结束后，它会组织会谈和会议来完成以下工作：

·评定大流行的整体影响；

·评价通过疾病大流行而“取得的教训”，帮助准备此后流行病的预防措施；

·更新世界卫生组织的流感流行方案。

表1：大流行发生之前、大流行时期及大流行发生之后各阶段的准备级别

4. 国家卫生部门和流行病规划委员会的作用

所有的国家都应该成立国家流行病规划委员会（NPPC）。该委员会应该永久性存在，其责任将会随着全球和各个国家流感形势的变化而发生变化。在两次流感大流行中间的时期内，该委员会将会整体观察针对流感的周期性出现的而采取的正常应对措施。当世界卫生组织确认一种新病毒的出现，并有可能在人类传播时，该委员会的作用更为重要。各国的国家权力机构应该定期向世界卫生组织报告其流行病规划委员会的工作进展情况，并提供其大流行方案的复印件。如果必要，世界卫生组织会召集地区性会议，针对方案与各国代表一起开展工作。

4.1国家流行病规划委员会（NPPC）的组成

NPPC的组成和职能不是严格的，它会根据现今每个国家制度结构和政治结构的不同而各有不同。组织的类型或专家的类型由国家流行病规划委员会代表或协商决定，如下文所示。为了使委员会便于管理，会选举一些人作为“常务委员”，其他人在需要其专业技能和参与的时候参加委员会的会议，或者在整个过程中间提供咨询意见，而不参加会议：

·各个国家和地区的公共卫生部门，包括预防部门、治疗部门、诊断部门，国家药品管理部门，以及国家流感中心；

·医师协会（例如一般医师和呼吸道科医师）、护士协会和药剂师协会的代表；

·各国重要的病毒学家、流行病学家，科研机构和各大学的代表；

·兽医部门和动物流感病毒领域的专家；

·监测卫生指标、使用卫生保健设施及药物的公共或私人组织的代表；

·药品生产商和分销商的代表；

·社会服务管理机构的代表；

·军队的代表，或其它政府组织的应对突发事件的组织或团队的代表；

·非政府组织和志愿者组织的代表，例如国家红十字会或红新月会；

·电信领域和相关媒体专家的代表。

职业卫生专家、心理学家、医疗伦理学的专家和主要宗教团体的领导人也可以在规划过程中做出自己的贡献。商业、教育业、体育业和其它娱乐业团体的领导人也可以考虑参与会议或咨询。

4.2 建立有效的管理流程

对警报，例如疾病大流行，采取应对措施需要有效的管理。国家流行病规划委员会从一开始就应该对其进行管理，包括建立指挥系统，以确保其在突发事件发生时顺利发挥职能。必须明确，应通过新式电话或电子邮件使委员会成员保持联系，来确认成员的交替和更换。如果世界卫生组织宣布2级大流行准备，委员会必须处于警备状态。如果准备级别上升，或者疾病大流行开始，委员会必须准备好在该事件中发挥作用的程序。需要规定完成和实施国家大流行方案的各种不同部分的期限，并不断对它们进行回顾和更新。

4.3 确定接种疫苗战略

每个国家流行病规划委员会都必须遵守一个决定，那就是在疾病大流行发生时，建议疫苗干预计划的范围，同时考虑到可用的资源（见表2）。委员会应该在会谈中尽早宣布这个问题，因为这个决定会影响到许多后面将提到的其它问题（见第5部分和附件D）。

4.4 规划整体控制战略

国家流行病规划委员会应该起草一个针对疾病大流行所采取的应对措施的总体应急方案。对于已经存在的地区性方案，应该进一步针对其进行商议。在不同国家接壤的地区，我们建议交换各自的地区性方案。需要几个应急方案，用于一个新型亚型病毒第一次被确认的阶段，它们需要根据该国家的情况，提供关于病毒影响的信息，并尽力加强预防措施。对于已经被包含在内的应对措施，应该规定各个行动步骤和大约预算的期限。应急计划需要针对不同的罹患率采取措施：如果罹患率为10%，会给社区造成压力；如果罹患率为25%，会破坏社区服务，并给医院和医疗保健机构造成压力；如果罹患率为50%，将会带来灾难性的后果。

对于许多问题，可能早已有足够的信息，为灾难应对方案或应急方案提供参考：例如，人口结构、可利用的日常和应对紧急事件的医疗设施和医疗工作者资源、制药业分销系统，以及相关信息，还包括准备应急措施的步骤。

不可避免的是，我们不可能获得所有需要的信息，而针对疾病大流行而准备应对措施的过程可能会突出地表现出国家基础设施的薄弱环节。通过注意这些薄弱环节，可能会在获得疾病大流行警报或可能爆发的警报之前，刺激该领域的研究和调查，并在基础设施方面得到真正的改善。在决定采取什么样的措施，以及相应准备什么样的方案时，各个国家可能会得到外来的帮助。在世界卫生组织的帮助下召集会议，对各个地区应对疾病大流行的挑战起到本质性的帮助作用，可以针对各个地区的共同点来采取协调一致、互相补充的策略。

4.5 强化监测系统

必须严格根据关于新型流感病毒亚型的发病情况、传播情况及其影响的数据进行决策。需要严格规定迅速收集和评价该类信息的所需数据类型和技术手段。须特别注意到准备实验室设备、准备程序以及培训方案，以用于针对一种对人类或某种动物可能具有高致病性的新型病毒亚型的诊断和疫苗开发工作。

4.6 取得科学的、一致的医疗意见

需要在很多领域（卫生、社会、政治、经济）投入精力，来对一种大流行病毒的潜在影响，以及不同的疾病预防和病例管理方法的益处取得一致性的意见。我们需要关于人口结构的背景数据，主要组织机构的联系方式，以及满足重大的医疗和公共卫生领域的突发事件需求的后勤相关的信息。一些国家希望开发出能被迅速实际应用的数学模型。具体的分析报告所采用的事例需要首先得到检验，以预测通过采用不同的方法而可能出现的不同结果，例如，当可以提供不同数量的疫苗时，或者当投入不同的力量生产疫苗以“延长”其供应时间时。同样，可以根据不同的发病率和病例管理记录来开发模型。应该收集主要报告和数据的参考书目。

4.7 确保药物供应和后勤

近年来，已经可以使用新型抗病毒剂来预防和治疗流感感染。两种抗甲型流感（包括所有大流行病毒亚型）的药物：三环癸胺和其衍生物金刚乙胺，已在一些国家批准使用。目前，正在进行关于既可以有效对抗乙型流感病毒，又可以有效对抗甲型流感病毒的新型抗病毒药物的临床试验。附件E进一步提供这些药物的有关信息。

需要注意以下问题：

·紧急情况下，批准使用新药品的程序；

·针对供应流感和肺炎疫苗、抗病毒药物、抗生素、口罩、注射器、针头等，准备后勤方案；

·估算这些物资的成本，以及储存和运输物资所需要的费用。

需要帮助的政府可以与联合国儿童基金会采购计划署，以及其它在供应救济灾难和控制疾病所需物资方面具有丰富经验的国际组织和国内组织（例如，国际红十字联合会、红新月会、以及其它提供人道主义帮助和救济灾难的国际组织和国内组织）签定合同，来帮助这些国家进行估算工作，并利用可以提供的正常渠道。

4.8 法律-政治-经济行动框架

控制疫苗分销和在社区中减少传播的紧急行动可能会需要法律依据，也需要广泛的政治支持。实施特殊措施所需要的成本需要得到批准，也可能同样需要专门的法律和政治决策的支持。需要采取措施来确保提前准备好必要的法律和法规，并了解获得政治批准和财政支持的方法。需要提前准备预算，为政治决策提供指导。

4.9 交流

流感大流行的威胁会导致对信息需求的增加，信息需求既来自专业的卫生部门，也来自广大公众。因此，大流行预案需要关于针对威胁而采取应对措施的最有效的交流方法提供指导，可能需要国家媒体、专业医疗组织、卫生部门和其它各方的参与。针对谣言和公众的恐慌，需要迅速制定解决方案，并本着对广大公众诚信负责的态度。

表2：病毒学/流行病学方案分析^*

5．国家决策需要包含的问题

5.1 管理问题

·除了国家流行病规划委员会的“常务委员”，以下哪些行业组织需要参与规划过程？医生组织、制药行业、兽医、商业、教育、体育及娱乐业组织，宗教和民族组织，军事和法律执行机构，以及非政府志愿组织，等等。

·是由政府（例如，卫生部或“民防”办公室），还是其它组织（例如，最主要的医疗、公共卫生和宗教领域的非政府组织，或最主要的商业/管理专家）来指导方案准备的过程，安排回顾讨论，并在必要时分配实施责任？

5.2 监测问题

·特别考虑到世界卫生组织所建立的病例定义，什么样的病例定义将会被用于对新型病毒亚型的监测工作中？

·怎样实施世界卫生组织所推荐的实验室程序？怎样确保实现它们的关于提供新型病毒亚型的早期预警的功能？以及在大流行中监测其影响的功能？

·需要监测多少指标（例如，每类人群中遭遇流感的人数、实验室诊断的数量、因肺炎而住院的人数、死亡率）？它们是否只与卫生部门有关？是否应该包括其他数据，例如，那些没有上学，也没有工作的人群？

·分析过程中还需要哪些子人群，例如不同年龄段的人群，不同职业的人群，以及健康方面的高危人群？

·需要列出哪些组织的联系方式？

·关于疫苗、抗流感药物和抗生素的分销、储存和使用，需要哪些监测工作？

5.3 科学和医疗问题

疾病预防和管理的最佳可选方案是什么？他们的优点和缺点分别是什么？

·针对新型病毒亚型进行工作的卫生部门和实验室的工作人员是否会有特殊的危险？

·当一种新型病毒亚型在人类与动物之间相互传染时，是否会给野生动物和家畜带来危险？

·针对一种新型病毒亚型的发病情况、严重程度和流行的性质,应相应采取不同级别的应对措施，其标准是什么？

·考虑到世界卫生组织所提出的建议，哪些人群将被作为疫苗方案的目标人群？关于疫苗的使用，是否会规定优先权？

·考虑到世界卫生组织所提出的建议，哪些人群将被作为使用抗病毒药物进行治疗的目标人群？使用抗病毒药物的优先权是怎样规定的？

·考虑到世界卫生组织所提出的建议，在新型病毒亚型还没有取代先前流行的毒株的地区，将推荐使用什么样的剂量和时间表？

·其它一些控制病毒传播和降低其在社会上的影响的措施——例如行为的改变，包括封闭学校，限制室内和室外的公共集会等是否合适？

·是不是只有严格符合标准的病人才能住院？

·是否需要对门诊部和医院的员工进行跨部门培训，以在免疫方案和严重病例的治疗方面增加可用人员？

·需要进行哪些研究？

5.4 药物供应和运销问题

·在一次疾病大流行期间的不同阶段，应该分别使用什么样的疫苗，以使其在作用于人体中的病毒毒株时没有特别的困难？

·如果新的生产源对疫苗有需求，应该采取怎样的步骤来许可其使用？

·取得和使用疫苗、抗病毒剂和抗生素的时间表应该是怎样的？

·需要哪些辅助供应品（口罩、注射器、针头、呼吸机）？

·可以提供什么样的卫生保健设施（医院、床位、重症特别护理床位、疗养院），以及经过专门训练的人员？

·在哪里实施大规模的免疫方案？价格是怎样的？

·如果死亡率很高，尸体应该如何储存、运输、埋葬或火化？

·是否需要对抗病毒药物，如金刚乙胺，进行战略性的储存？目的是在生产出对抗新型病毒亚型的疫苗之前，至少可以使极有危险感染病毒的实验室工作人员和医务工作者可以使用抗病毒药物。在该药物还没有被允许使用的国家，使用的步骤是怎样的？

5.5 法律-政治-经济问题

·哪些法律和法规帮助或限制政府对公共卫生方面的突发事件采取应对措施？例如建立对疫苗供应的管理，指派处理突发事件的人员，限制医院的出入，避免公共集会，等等。

·要求特殊的资金花费、公共卫生部门采取行动，以及控制医院的经营的国家政策需要得到谁的批准？怎样使信息有效，以获得这样的批准？

·在一次疾病大流行过程中，将会花费多高的成本才能保证各种应对措施的实行？包括改进监测、监控，以及材料的获得，等等。

·如果由于对突发事件采取行动造成的危害，包括破坏正常的制药生产和销售（例如“正常”疫苗的定单）、对疫苗的意外反应、取消重要的公共集会，如音乐会、运动会（根据建议）、实施检疫、限制旅行、或封闭学校，而使政府或卫生保健服务提供商承担债务，该怎样处理？

5.6 交流问题

·由谁来协调向社会上的各个部门提供信息？

·考虑了哪些应对措施来降低谣言或公众恐慌的影响？

·官方发言人应该如何确保信誉？

·是否提供了适当的电子通讯系统以便于各个顾问、建议提供者和决策人员互相联系，安排会谈和讨论，而不需要这些人员经常外出？

6．结论

在过去的几次流感大流行发生之前，几乎都没有预警。1918年，在有可能对病毒做出实验室诊断，并确定其特点之前，唯一的迹象就是病例的大量增加，而当时一种与预测截然相反的流感病毒亚型已经在不同国家广泛传播。即使在1957和1958年开始的大流行中，当准备好在实验室中研究流感病毒时，只有少数的样本被提交给当时唯一的世界卫生组织的研究中心，而新型病毒亚型在亚洲发病之前，根本没有关于它的“早期预警”。相反，今天：

·世界卫生组织有4个协作中心，分析和研究各个大洲的流感情况，每年都会做成千上万个特点各异的分离实验；

·在已加入国际监测计划的国家中，中国是一个积极的参与者；

·辨认新病毒的方法中包括快速的基因组测序；

·可以迅速地关于事件进行交流，也可以迅速地运输实验室样本；

·已经具备大量关于动物流感病毒的知识。

然而，在过去：

·对流感大流行的爆发进行预测是不可能的；

·控制措施（例如生产一种新的疫苗）的准备还没有完成，大流行就会爆发，而储存足够数量的抗流感药物来对全世界范围内的人群进行治疗是不现实的；

·许多国家缺少足够的资源来为这样的事件进行适当的准备；

·国际旅行的增加和迅速程度、许多地区人口的膨胀以及城市化的加速发展将会为建立和实施有效的控制措施严重增加困难。

不过，我们希望通过这些成果的取得来进行根本性的改进，以帮助在疾病大流行开始之前就发现新型病毒，这样可以增加应对措施的准备时间，包括疫苗的生产和分销。

然而，如表1所示，新流感病毒亚型的爆发不见得一定引起大流行。因而大流行方案必须完成以下两个目标：有效地评估新病毒的危险程度；如果新病毒的确具有广泛传播和引发严重疾病的特点，须有效地进行危险管理。

危险管理并不意味着就有能力预防疾病大流行，而是指通过最佳利用可用资源来降低疾病的严重程度，减少疾病传播灾难的影响，并避免在人群中引起恐慌。

关于危险评估，通过1997年发生在香港特别行政区的事件（当时一种高致病性禽流感病毒在人群中引发几例严重的感染病例），我们发现，对一种新型流感病毒亚型的影响做出判断的能力可能会被意外因素牵制。所得出的教训是：

·国家流感预防中心需要对不易辨认的病毒始终保持警惕，如果发现其存在，须迅速将全部信息提交给世界卫生组织的任何一个协作中心，来分析和研究流感的情况，以最大程度地缩短确定其特性的时间。

·兽医、公共卫生部门和生物管理机构需要相互合作，以迅速对一种严重的新型流感病毒亚型在动物与人类之间明显传播的情况采取应对措施。

·流感监测实验室需要准备处理新型毒株的设备，充分考虑到预防实验室人员的感染，并避免病毒进入环境之中。

·当不具备传统诊断方法的试剂时，或传统试验效果不好时，需要进行非传统的试验来确认对新型病毒亚型的感染。

·当很难迅速可靠地证明一种新型病毒亚型在人与人之间并没有广泛地传播时，需要一个有各领域的国际专家参与的持续会谈过程，来评价所获得的实验室和流行病学的数据。

关于新型病毒的危险管理，1997年所发生的情况也表明，针对一种新型病毒的疫苗的生产能力的假设，必须考虑到，具有生物特性的毒株有可能会阻碍传统疫苗生产方法的使用。

我们也必须认识到，任何提前准备的大流行预案都不可能100%最佳或最适合于应对在大自然中最终发生的情况。因而，强调针对一个潜在的或者真正的大流行而采取应对措施的过程和所涉及的问题比其具体细节更加重要，有时候具体细节可能会不适用于新的形势。所以，该方法也被用于该指导方针的制定。

针对新型流感的应对措施的实施必须高度可靠，因为需要从其它领域迅速抽调资源来集中对付这种威胁。所以，需要通过来自政府和非政府组织的、代表广泛的利益群体的一批博学的人员，不断地检查应对措施是否合适。

通过鼓励国家大流行规划，世界卫生组织预测将会出现重要的问题，这需要经常举行国际会谈来解决。例如，问题可能是相邻国家的不同政策，疫苗的使用机会在富裕和贫穷的国家不平等。强烈鼓励国家或地区间进行大流行准备方案的交换，目的是协调不同地区的应对措施。

因而，需要始终进行国家战略的预先准备，并需要世界卫生组织进一步的参与。

附件A：流感及其并发症

概述

尽管多数情况下流感是一种急性的自限性的上呼吸道感染，但也可能会出现并发症。从局部与全球流行性来看，其总体罹患率较高，在一个地方会持续几个星期的时间。因而，即使并发症的频率很低也会导致医院住院率的增高，死亡率也会提高。其中一个重要的并发症是下呼吸道疾病。这主要由次生细菌、病毒-细菌或病毒感染引起的。病人原有的慢性病的恶化也是并发症之一，特别是心肺系统疾病。在健康年轻成人人群中也观察到了心脏病并发症。幼婴和孕妇由于流感的影响，住院率也会提高，其它各龄人群由于受到流感影响的他们对于慢性疾病的抵抗力也会相应降低。一般情况下随着年龄的增长后果也会更严重，特别对于65岁以上的人群情况更为严重。

对于无病史的健康人群和之前患有慢性病的人群来讲，多年的医院记录与死亡率统计表明流感是严重并发症的重要途径（Collins, 1953; Glezen, 1987）。此外，对一些患有罕见病症和后遗症的个体病历的具体研究发现，这些症状都与流感有联系。下面将对更重要和更发人深思的问题进行简单描述。

肺并发症

假膜性喉炎、慢性肺阻塞性病（慢性支气管炎、哮喘和囊肿性纤维化）的恶化和肺炎都与流感感染有关。对人的生命威胁最大的属肺炎（Kaye, 1961; Martin, 1959;Stuart-Harris, 1966）； 现共发现有三种类型的并发性肺炎：

细菌性肺炎（最为常见）

对于健康人群来讲，流感损害他们的呼吸道的上皮细胞，而对于有病的人来讲，流感使他们更容易受到细菌感染。患者的流感最初症状缓解以后，如果发高烧或再次发烧或者出现其它呼吸道细菌感染症状，都应该首先考虑次生细菌感染这种情况。

病毒与细菌综合性肺炎（较少见）

现在病理学的研究还不清楚在病毒与细菌综合性肺炎中细菌的成份占多大。它可能会比单一致病因素肺炎的更为常见一些（Scheiblauer, 1992），特别是对一些有慢性心血管病和肺病的患者。

单纯病毒性肺炎（罕见）

对于肺部并发症，原发性病毒流感肺炎非常罕见（Burk, 1971）。

流感引发肺炎会导致胸膜疼，有时会有硬化症状与胸膜渗液(Burk, 1971)。不过，在早期各种症状和诊断特征在老年人群中不十分典型。如果不及时治疗，病人会死于窒息、败血症和毒性休克综合症(Martin, 1959; Sperber, 1987)或者心率不齐(Martin, 1959)。在发过高烧、严重呼吸困难性咳嗽和黄萎病以后，前几天病情发展速度与重型流感病毒肺炎的诊断特征一致。体检与胸部X光检测会发现病人的两侧出现硬化现象。唾液中革兰氏反应检测不到致病菌，多型核白细胞少见，同时出现血液缺氧现象。对于心肺水肿治疗方法无反应(Kaye, 1961) ，对于有心脏症的病人还会出充血心脏衰竭(Schwarzmann, 1971)。

对于任何肺炎患者，在没有实验室确认病菌类型的情况下，一般就采用了抗生素疗法(Martin, 1959; Jones 1991)。目前在使用一些抗生素的时候应考虑其特定的易受与抗性模式。最常见病源菌为肺炎链球菌、奥里斯葡萄球菌和乙型脑膜炎菌(LaForce, 1994;Scheiblauer, 1992)。难于取得满意疗效的原因在于病菌对抗生素的耐性、循环系统障碍或者是由于病人原来患有慢性心肺病而受病菌的毒性影响过深(Stuart-Harris,1966)。应对急性呼吸不畅加以积极护理。对于肺炎的病毒成因的治疗还没有一个完整的措施。在一些地方可以采用三氮唑核苷喷雾治疗。

非肺部并发症

心脏并发症

最常见的心脏并发症是房颤，特别是对于老年人。有证据表明存在着局部缺血性心脏病（Stuart-Harris, 1966）。对于有心脏病的人来讲患急性流感时心电图会出现变化，但这些不不是原有心脏病恶化造成的，而是心肌受到流感病毒的影响而产生（Dolin, 1991）。可能会发生左心或右心功能障碍(Stuart-Harris, 1966)。实验室还不能证明流感病毒引起心肌炎和心包炎，但如果这种罕见的情况发生则情况很危险(Martin, 1959)。

Ryositis与横纹肌溶解

儿童感染B型流感病毒以后肌肉会出现反应。一般腿疼与肌肉疼会持续1-5天(Middleton, 1970)。血清CPK水平会有所提高，由于急性肾小管坏死产生的急肾衰会产生急性肌红蛋白尿。需要采取专措施应对（Leebeek,1995; Simon, 1970）。

中枢神经系统并发症

横向脊椎炎与脑炎很少会发生。而1918流感出现大流行出现过狂燥症与精神分裂症。

Reye综合症

这是一种罕见的肝病与中枢神经系统并发症，出现于病毒感染之后，特别是B型流感病毒，基本上都发生于儿童患者，一般用水杨酸加治疗。由于脑部水肿而会产生精神状态的改变、恶心和呕吐。一般治疗采用辅助疗法，插管降低颅压（Dolin, 1991; LaForce, 1994）。

附件B 历史背景

概述

以前大流行和大流行的威胁的历史表明甲型流感病毒的新亚型并不定期出现（以前人们这样认为）。而人类对新亚型的甲型流感病毒感染并不定导致大范围的流行。当真正流行性病毒出现，在病毒的破坏性达到最大之前，会出时间间隔为6-9个月的数次暴发。人们在第二次暴发以前会比第一次有所准备，会充分采用措施研制疫苗和抗病毒药物。然而，人们还应该充分考虑现在频繁的国际旅行将病毒发源地迅速带到其它地方的可能性。

大流行一般对于不同的人群的影响性也有所不同。最恶性的流行性为1955发现的甲型H1N1病毒在1977年莫名其妙地再度出现，并且主要感染婴幼儿。死亡率并没有增长。在1918年，全球的死率人数超过2000万，成人（20-50）最易受到感染。1957年和1968年的流行影响到了各年龄阶段的人群，但最大的超额死亡率出现65岁以上的老年人群以及医疗条件相对较差的其他年龄组人群。

公元前412年古希腊的名医希波克拉底对流感这类疾病进行了很充分描述，Hirsch对发生公元1173年的流感暴发进行了明确的记录。而发生在1580年的流的记录最为详细，从那开始，共有31次有可能的流感大流行被记录在案(Noble, 1982)。1918年-1920年。一次著名的流感大暴发夺走了2000万到4000万条生命(Ghendon, 1994; Marwick, 1996)。总体临床罹患率高达40％，并经常出现严重的肺炎。根据后续的流行情况，很可能实际的感染率会更高。特别值得注意的是20-50岁成人罹患率和死亡率为最高(de Gooier, 1978)。那时，还不存在实验方法来鉴定致病菌。以后获得的可靠的数据表明这次大流行是由于甲型的H1N1流感病毒造成的，这种病毒在一些国家的猪体上现在还能找到(Taubenberger, 1997)。

自那时起，又出现了3次大流行：1957年“亚洲流感”，甲型H2N2；1968年 “香港流感”，甲型H3N2病毒；1977年“俄罗斯流感”，甲型H1N1病毒。在“亚洲流感”和“香港流感”期间，所有人群都易感。死亡率上升，特别对于年龄大于65岁的老年人。而对于那些体弱者，如患有心肺病的病人，超额死亡率显得特别高。然而，普通健康年轻人的感染严重程度比1918年那次流行要低。而且在1957年，H2N2病毒株完全替代了以前的H1N1病毒，到1968年，H3N2又将它替换掉。

1977年的大流行与以往有所不同。不知什么原因致病病毒是1950年引发流行的那种H1N1病毒的再现。因此， 1957年以前出生的人，经历过甲型H1N1病毒的人们对它有很好抵抗力。所以1977到1978年这一次流行成年人很少被感染，而在学校中儿童和青年对这种病毒的罹患率最高。再以后，这种模式又变成所有人都易感。此外，与1957年和1968年不同，新亚型并没有取代以前那种病毒。来自于1977年那次流行的甲型H1NI病毒株与来自于1968年那次的甲型H3N2病毒株共存了20年之久，他们还在引发流行流感。

预防流行流感的计划不仅应该考虑流行历史，同时也得对那些尚未引发流行流感的新病毒株给与足够重视。这其中最重要的一个例子是1976年二月发生在美国和1977年5月到12月发生在香港两起案例。前者，与猪流感有关的甲型H1N1病毒从这一个美国新兵身上分离出来，后来这个士兵死了。病毒只是被局限在一个兵营中。这一事件引发一场预防性运动，在冬季流感开始，美国人尽可能地被注射了流感疫苗。到1976年大约有4000人注射了疫苗。然而，因为后来发现这一病毒没有传播出去，同时由于疫苗产生少量严重并发症引起人们的广泛注意(Dowdle, 1997; Stuart-Harris, 1985) ，这一运动才得以终止。1986年(de Jong, 1988)和1988年(Wells, 1991)又分别分离出二株非流行性新病毒株。

而香港最近这次 “假警报”是由于1997年5月一个孩子的感染的零星报道（但是致命的）。分离出一个甲型流感病毒无法归入当地类别中。后来鉴别这一病毒株与甲型禽流感病毒H5N1亚型很接近。此前，并没有能证明这种病毒能感染人。从11月开始，又有17例感染病例出现在香港。许多病例很严重，特别是成年人，其中有5个额外的人死亡。同时暴发的出现鸡和进口的鸡肉中的H5N1病毒表明鸟类是造成人类感染的实际来源。对于接触性的紧密调查也没能得到什么结果，因为多数感染并不会从人传给人。随着香港有关部门大批屠杀活禽，没有再发生进一步的感染事件。

1999年四月从香港两家医院的住院病童中分离中到甲型病毒的H9N2，他们的年龄分别是1岁和4岁。对标本的分析表明他们与A/QUAIL/HONG KONG/G1/97病毒类似；它们的基因也1997分离出来的H5N1病毒相似。两个患者的病症中度，都康复出院。

以上三起事例让人们对流感大流行的起源的看法发生了改变。第一，非常清楚的是有大流行发生前，并不存在一个能发出预告的时间框架（或者循环）。之前，根据从1946到1947那次流行病毒株得到部分经验，人们认为大流行的周期间隔为11年。然而，如以上所讨论的，甲型H3N2病毒自从1968年首次发作以来已经存在了30年了。第二，至少有二个案例表明人类感染了以前没有导致流行发作的新亚型。因此，必须认识到有别于抗原亚型的病毒特性对于确定一个病毒的传染性非常重要。流感具不可预知性，当新的流行性病株产生后，后造成严重后果。因此我们有充分的理由保持警惕、做好精确的计划，加强预防。

在对一个新亚型病毒的做出首次鉴定与他们的暴发之间几乎没有留下什么时间让人们准备疫苗。即使这样，事先计划也可以尽可能地减少损失。在病毒的传染过程可能会出现间隔，这能为争取宝贵的时间加以应对。例如，在1918年比利时在三次流行流感期间有两次为时3个月的间隔(Collard, 1974)；同样，在1968年那次出现在英国流感，起初8到9月份只有一个家庭和一个学校出现了感染，到了1969年1月和3用，罹患率大幅提高。在1969年12月，又出现了第二次死亡率高峰(Stuart-Harris, 1970)。这样，从香港分离出病毒到欧洲出现暴发共有18个月的时间。

然而，对于将来流感传播还得考虑到现在日益增长的空中旅行，这种行为能加快新型病毒的传播。例如， 1968年香港病毒的传播快于1918年(Hannoun, 1995)。此外，1977年甲型H1N1病毒在中国和俄罗斯西伯利亚地区暴发，并在同一冬天传遍北半球，之后又传至南半球。

表3.本世纪人类面临主要流感类型

附件C：大流行的起源概述

关于造成大流行的病毒的起源目前共有三种理论：人类病毒与动物病毒的遗传重组，病毒在人与动物之间进行直接传布，病毒从未知或未加注意贮存地重新出现。遗传重组是一种最有可能性的途径，例如，出现于1968年的甲型H3N2病毒与它的前身H2N2亚洲流感病毒相比多了一个新型的白细胞凝集素基因。重组很有可能出现在猪体上发生了混合感染，而猪对人流感病毒和禽流感病毒都易感。在中国和其它类似地区的农村的养殖及其生态环境为这种混合感染提供了理想的环境。第二种理论可以解释1918年的那次流行。第三种理论之所以被提出来，是由于1977年出现的H1N1病毒与1950那一次的流行病毒非常相近，而到现在为止还不清楚这种病毒是什么地方藏了这么多年而不被人所知。

人类于1933年发现流感病毒，现在病毒被分成了两大类型即A型和B型。尽管A和B型病毒经常会引发流感，只有A型病毒能够引发大范围流行。在非大流行阶段，A型与B型病毒通过白细胞凝集素（HA）和神经氨酸苷酶蛋白(NA)的突变积累而不断进化。这些变化被称为“抗原漂移”，一株新型流行病毒株在它的白细胞凝集素蛋白上面有少数氨基酸发生了变化(Schild, 1996)。通过“抗原漂移”产生了大流行性病毒，主要表现在白细胞凝集素亚型方面发了重大变化，而在神经氨酸苷酶蛋白上的变化或有或无。

有三种理论解释造成大流行的病毒的出现：

·人类病毒与动物病毒的遗传重组

·病毒在人与动物之间进行直接传播

·病毒从未知或未加注意贮存地重新出现。

第一个理论是基于1957的甲型H2N2流行病毒株和1968年的甲型H3N2流行病毒株，这二株病毒所含基因来自于禽流感病毒和人类流感病毒(Webster, 1992)。事实上这两种病毒之间的区别就是1968年的这株病毒只是将白细胞凝集素基因从H2变为H3。由于流感病毒基因具备成段分割的特性，如果发生混合感染就很容易发生基因重组。一般认为在猪体可以发生禽流感病素与人流感病毒基因重组，因为猪对一些人流感病毒和一些禽流感病毒都具有易感性(Scholtissek, 1987)。

历史记录表明1957年、1968年和1977年大流行病毒株首发于中国。中国人口巨大，在许多地区都有猪禽混养的现象。还有，中国从南到北气候条件千差万别，因此在中国每个月都会有人得流感。这些因素加在一起就造成了中国成为流感病毒的流行的发源地。因而，很有可能在中国所进行农村养殖方式和其生态环境为动物混合感染人、禽以及猪的流感病毒创造了条件。这种混合感染可能会产生基因重组，通过这一途径在一段较长的时间内通过一系列的动物与人之间的传播，最后具有在人类之间传播的特性被选择出来。然而，中国以外的其他国家也存在着包括人在内的不同物种之间的紧密接触，也可能产生能感染的重组病毒，例如分离到禽—人甲型流感病毒（H3N2）就是发现于荷兰儿童的重组病毒(Claas, 1994)。

第二种理论从1918年的流行病毒株遗传特征上得到支持，从病人组织中发现的核酸与早期的猪流感病毒H1N1很类似(Taubenberger, 1997)。猪流感病毒本身就与禽流感病毒关系十分接近(Webster, 1992)。如果情况是这样的话，那么就会有其它证据显示禽类是病毒基因重要基因库，它能为人类流行性病毒株提供病毒基因。这种不经过重组，由禽类直接传向人类而的途径的可能性由于致病禽流感的出现而得到了证实，1997在香港这种禽流感导致了少数人感染，其中一些患者死亡(WHO, 1998)。另外还有一些例子说明由禽类病毒能直接传给人类，从英国的一个成人体内分离出来禽流感甲型病毒（H7N7）(Kurtz, 1996)，1999年在香港发现了2例甲型流感感染（H9N2）。没有发现人与人之间互相传染。

把以上两种理论的叠加就会出现这种可能性，即只有特定的HA亚型（如H1，H2，H3）才可能在人类中进行传播，并且在人类中会以某种方式循环。这种理论基于对流感流行早期人类血清中的抗体研究中的发现。这些血清学研究表明1889年的流感病毒具有H2型白细胞凝集素，与1957年的流感病毒相关，1900年的流感病毒具有H3型白细胞凝集素，与1968年的流感病毒相关。相似的是，于1977年重新出现的甲型H1N1病毒含有1950年的H1N1病毒的白细胞凝集素基因和神经氨酸苷酶基因（还包括其它一些基因）。如果这种人类流感病毒的感染能力的界定理论正确，那么是不是在大流行暴发间隔的20-80年期间，这些亚型只能以动物病毒的或其它形式存在，这些情况就不是很清楚了。如果不借用“休眠”这个定义，很难解释为什么1977年1950所发的甲型H1N1病毒的是如此地相似。因而，我们还需从理论上考虑休眠这种第三种大流行性流感病毒的出现方式，而现在还不知道病毒是如何能够潜伏这么多年的。

附件D 流感疫苗

概述

流感疫苗的制作过程一般在已经胚胎化的鸡蛋中，接种已经确认了的病毒，然后经过纯化和用化学方法进行制备，包括灭活，根据生物学参考标准进行浓度调节。然而，对于一种流行性病毒，在疫苗出厂以前，必须解决疫苗的成份以及包装问题。在进行疫苗生产以前鉴定一个新的株系的前导时间为2-3个月，在鸡蛋中培育了4-5个月以后大批量的疫苗才可以上市。这样，当面临疾病大流行的威胁之时，如果要等到第一批疫苗出来得需要8个月的时间。目前，世界上有一个国家采用减活性流感疫苗，而另一个国家也准备批准这种方法。现在还不清楚发放一种新型活性疫苗所需的最少时间，虽然从理论上它所用的时间和传统的灭活疫苗所用的时间一样。对于所面临各种问题的未雨绸缪，在某种程度上可以降低从鉴定一种可能流行性病毒到疫苗上市所需的时间。

在北半球，流感通常在12月到3月期间发展至高峰，而在南半球的时间为6-9月份。为了能够在冬季到来以前生出疫苗，每天2月份WHO会招开关于北半球的疫苗选择会议，9月份召开关于南半球的。

生产灭活的关键步骤下将在下面说明。有时，新推荐的株系在用于疫苗生产的鸡胚中生长情况不好，因此得制备“高生长性重组病毒”（HGR 病毒）。在流行发生的间期，一旦WHO发出建议，如果疫苗为多价疫苗并且包括至少一种以前曾经使用过的株系，疫苗生产过程马上就可以开始。开发适合于生产的新株系的疫苗种也会在同一时间内完成。然而，在面临大流行的情况下，制备单价疫苗的可能性大；在这种情况下，开发病毒种的时间越短越好，因为所有其它步骤都要等待这一环节的完成。

负责生产疫苗标准测试剂的有美国生物评估与研究中心（CBER）；英国生物标准与控制国家研究所（NIBSC）；澳大利亚医疗商品管理局。这些试剂由羊抗血清和校准抗原组成，用于单径向扩散试验（SRD）。每次新株系被推荐出来以后，需在2-3个月的时间制备这些试剂，当仅仅制造针对一种大流行株系的单价疫苗时还需要花更多的时间。一旦得到单径向扩散实验所用的试剂，生产商可以对每一批单价疫苗的强度进行标准化，而在正常年份可以把多种单价疫苗混合成多价疫苗。目前共应用3个侏系，甲型（H3N2），甲型（H1N1）和B型，要求剂量为15mg HA。因为疫苗都要以同样一种过程制备，许多国家采用了一种重申批的过程批准当年的新株系。这需要涉及到多个国家关于单价疫苗或最终多种多价疫苗测试结果的官方批量发布，每一批需要2个星期的时间。这样从鉴定出一株新株系到拿到第一批疫苗所需的时间不会少于8个月。

表4：在流行间期北半球流感疫苗生产时间表

对于一个大流行性病毒的疫苗生产过程中需要考虑的几点

降低疫苗的生产时间

早制备疫苗生产用种

如果可能，一经发现有大流行性病毒，就马上研制疫苗生产用种（“重组体”），要在决策是不是需要做它的疫苗之前就动手做此工作。如果一切顺利这一过程需要3到4个星期。然而，1997在香港发现的H5N1病毒带来意想不到的困难，因为它对鸡和鸡胚具有感染性，同时它感染人以后死亡率很高。因此，接收这一病毒的实验室需要采用严格的措施和手段来保证实验室工作人员的安全并防止病毒向外环境中传播。为了防止将来的流感的威胁需要制定突发事件应对计划，采用措施确保有多个地方设置必要的实验设施和流程，包括那些与疫苗种制备或生产过程措施。

尽早制备疫苗效能测试试剂，或其它省时的方法

一般情况下，需要4到8星期的时间制备用于灭活流感病毒疫苗的单径扩散实验（SRD）用试剂。如果对于潜在流行病毒株的单径扩散实验试剂有库存，例如，对于所有的白细胞凝集素亚型的参考株，这一时间也有可能减少。一种变通的方法是获取共识，采用不同的效能测试方法。一种可能性可能是通过不用专用亚型免疫试剂的方法来确定病毒白细胞凝集素含量的方法。

•降低疫苗许可证批复时间

目前，在批复疫苗发布的过程中需要涉及多个国家的有关部门批准，因为疫苗要在多个国家应用。关于疫苗的多国协议可以克服这一个问题。

•开发其它生产途径

在疫苗生产之前，当前技术条件下，需要提前6个月订购生产用鸡蛋。如果流感的大流行打破常规突然发生，疫苗就不能按计划生产。其它生产方法，如发酵技术，让病毒通过组织培养生长，或者通过DNA重组的抗原生产方法都应该加以研究。•建立一项研究提案

很可能采用其它方法可以提高疫苗的有效性。仅有用一个剂量，减活疫苗可能就会对没有接触疫苗中包含的抗原的人达到免疫效果。在疾病大流行时，这显得尤为重要，但是还需进一步研究，包括得解决在流行前期引入一种新亚型白细胞凝集素的风险，因为这种低活疫苗还是具有感染性。将传统疫苗与辅助剂合用强化免疫效果，因而在人口流动性大的地方不用再采用双剂量方法，而且还可以降低每剂中抗原储量，从而可以将疫苗的供应量扩大。

还有一种可能性，DNA疫苗可以在短时间内提供大量疫苗。因为谁也不知下次大范围流感什么时间出现，对以上这些方法加快研究可以使人们有更多方法应对流感。

疫苗的价效

将大流行性病毒疫苗标准化为单抗原

从1977年起，WHO推荐流感疫苗应该为三价抗原，包括一个A型（H3N2）病毒，一个A型（H1N1）病毒和一个B类型病毒。当面临大流行的威胁时，必须做出决策是单独应用大流行性流感疫苗，还是为了预防其它流感病毒复发而将它和其它病毒疫苗混合使用。这需要根据调查结果而定，及时给出判断。如果WHO和某些国家感到有必要使用多价疫苗，主要是不能确定以前的病毒株是不是消失，那么这些降低应对大流行性流感病毒疫苗的需求量，这也将使国际间的疫苗互换变得复杂。

采购与分发

当签订订货合同需考虑到紧急情况

许多国家的政府和大型医药分销商每年都会与流感疫苗生产商签订合同。当出现大流行时，即使生产可能已经开始或者生产完毕，这些疫苗也将不再有需求。每一个疫苗生产商都应与消费国讨论流感疫苗的产销途径，如何应对紧急情况，并且如果出现紧急情况，生产效率能有多高，如从接到大流行性病毒种株时每月的生产剂量。生产目标要根据不同包括类型而定（单剂量还是多剂瓶），是生产病毒碎片还是全病毒疫苗以及病毒的效能。为了预防大流行性流感，最好能将采购过程灵活化，给不同的疫苗方案留下空间。这样，就可以提前做出决定是采用紧急状况下用的每瓶7毫克剂量还是采用普通状况下每瓶15毫克的剂量。将15毫克分成2瓶装可以对一种抗原缺乏免疫力的人群分二次施用，以将免疫效果最大化。探讨设立“交换中心”的可能性以平衡购买、送货与供货之间的关系

各国政府与疫苗供应商都应考虑在紧急状况下他们将保证购进或者售出多少疫苗。而政府购买疫苗用来免费分发这种情况与顾客自费购买这两种情况的每剂成本计算应该有所不同。如果没有“交换中心”平衡供需，成本核算将代替公众需求来支配疫苗需求分配。无钱购买疫苗的不发达国家的需求可能被忽视。这样一种中央交换中心的机制，通过多数国家的合作与资助，将可以比其它途径更合理地贮备疫苗和平等分发疫苗。这一种体制可以确保有一部疫苗将被购来用于人道主义援助，给不发达国家一些指定的人群，如卫生工作者、孕妇和其它暴露于疾病环境中的高危人群，而这些人对社会长远发展非常关键。

设计能够适用于紧急情况下的疫苗分发方案

不同的国家有着不同系统来将疫苗分到需要的人分中。在面临大流行的时候，这些过程可能需要修改。需要决定是不是在政府人员的管理下分发疫苗还是通过私营分发渠道。还应该充分考虑在疫苗的安全性和责任性方面会出现的问题，这一过程的生产商和分发方都有责任。需要参考疫苗供应和使用的最新的统计数据来指导这些预期需求高还供应又短缺的产品的分发。对于疫苗的盗窃和造假的监管和查处也是一个新问题。

建立流感疫苗安全评估的国际合作

如果出现关于疫苗副作用的失真性报告或者由于使用时间短还没有发现一种新疫苗中存在的实际危险，那么就会出现大问题。因为现在信息在互联网和其它渠道上传播速度很快，因而良好的国际合作可以确保大家共享经验，同时还能确保事件报告的真实性。

附件E：抗病毒药物

概述

对于抗流感药物三环癸胺体外测试显示，它对人类流感病毒和多数禽流感病毒的亚型都有效，对未来大流行性流感病毒也会有作用，它的类似衍生药物金刚乙胺也是如此(Oxford, 1996)。 这些化合物临床结果显示在一般性流行情况或者暴发的环境，服用它们可以预防发病。在流感的早期服用它们，还可以降低病症的程度和减少其持续时间。在后一情况下，它们还可以适用于一些耐药性变种病毒，它们可以进行紧密接触传播，但是不可能传播的更远。

其它一些作用与三环癸胺和金刚乙胺不同的药物在实验室试验和临床试验中表现很有前景。然而，还需要制定一些方针而确立这些药物在流感大流行时应该起什么用，什么情况下它们可以作为抗击一种新型病毒的唯一专用措施。但是这些药物的成本和供应问题使其不可能被广泛用作预防性药物。

不过，作为预防大型流行流感的方案中一部分和一种防范措施，应确立一种机制用来进口、发放许可与应用这些在其它国家获批的药物，这一点也不过分。还要能应对关键人员对药物需求的上升，如医疗人员和曝露存在新病毒环境中的实验室工作者。在目前应用的两种药物中，金刚乙胺的安全性较好。

获取抗病毒药物通常要比获取一种新病毒的疫苗来得快。然而，抗病毒药物所面临的问题与疫苗的问题一样：目标群体与平均分发、剂量、供货能力、有没有可能应对突发需求以及安全性问题。

目前共有两种抗病毒药物在一些获批使用：三环癸胺和金刚乙胺。它们的效果相同，但是金刚乙胺的安全性更好一些。明确的是，三环癸胺是肾排类药物，会引起明显的神经系统副作用，特别是对于肾功能不健全的人，包括体质弱的老年人。而金刚乙胺则不存在这些问题。

两种药物都会打乱A型流感病毒的复制周期，但是对B型病毒不起作用。药物的作用是阻止受流感病毒感染的细胞的一种跨膜蛋白的合成。两种药物对于感染甲型病毒的病例有效性都是70％(Dolin, 1982)。

当甲型流感病毒威胁高危人群，疫苗没有到位，或者刚用过疫苗时(WHO, 1985)，WHO推荐老人和高危人群使用这两种药物。

三环癸胺作为预防和治疗的推荐剂量：

成人日服200毫克

对于10-15岁和65岁以上老人日服100毫克

1- 9岁的儿童日服量为每公斤体重2-4毫克

如果发现肾功能减退需马上减小药物剂量。有时有的病人在用药后，病毒会对三环癸胺和金刚乙胺产生抗性(Belshe, 1989)，而且这种抗药性病毒还会传给接触者(Hayden, 1989)。目前还没有抗药性病毒的长期流行性病学资料，但是从理论上还证据上都没有这种抗药性突变病毒会给它带来益处并且会传播。