部分抗结核常用药物中的抗菌素后效应（PAE）
抗菌素后效应，你知道多少？2017-05-01 医学界感染频道
抗菌素后效应（PAE）是指当抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度（MIC）或者被机体完全清除后，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应，它是抗菌药物对致病微生物所特有的反应。
来源丨医脉通抗感染
目前发现几乎所有抗生素都具有不同程度的 PAE。关注抗菌素后效应，对于科学设计用药方案，合理使用各种抗菌药物，以期达到优化使用目标，具有重要的临床指导意义。笔者结合文献，对临床常用抗生素的抗菌后效应做一总结，供同仁临床用药参考[1]。
一、β-内酰胺类抗生素
多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌有较明显的PAE且呈浓度依赖性，对G+杆菌的PAE 属部分剂量依赖性， β内酰胺类药物的一些品种因作用于革兰氏阴性杆菌细胞中的内肽酶，当药物清除后内肽酶功能恢复较快，细菌迅速分裂，使PAE较小甚至呈负值。
而另一些品种，如头孢噻肟、阿莫西林、哌拉西林等血浆半衰期较短，但因可同时作用于内肽酶与糖苷酶，使细菌恢复正常形态和继续生长的时间延长，故有较长的PAE；碳青霉烯类药物对革兰氏阴性杆菌PAE很长。某些药物如头孢曲松PAE很短。对粪肠球菌，青霉素类和碳青霉烯类在4倍MIC以上时显示较长的PAE，而头孢菌素类很小。
β-内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂，但其消除速度快，半衰期短，以往多采用连续给药或一日多次给药。因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。
目前结合 PAE，对于 PAE 较长的药物采用快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物溶于约 100 ml 输液中，于 0.5～1h 内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可减少伴药物分解而产生的致敏物质，显示出 1 日 1 次给药的优越性[2]。
二、氨基糖苷类抗生素
此类药物对G+及G-菌的PAE时间都较长为1～6h，其最佳杀菌活性取决高的初始浓度且呈明显的浓度依赖性，可用较大剂量、较高血浓度以引起体内较长的PAE。如庆大霉素的浓度大于MIC，接触时间为1.1～3.8h，对金葡菌的PAE为3.4h；阿米卡星及妥布霉素的浓度大于MIC，接触时间为0.7～1.8h时，对大肠杆菌的PAE分别为1.4及1.4～1.9h；阿米卡星、庆大霉素及妥布霉素的接触时间大于1.2及2.3h时，对肺炎克雷伯杆菌的PAE分别为2.7、3.5～4.6及2.7～6.5h；奈替米星，阿米卡星对铜绿假单胞菌均有明显的PAE，且呈明显的浓度依赖性。
氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂，以往多采用1日2次或1日3次的给药方案。由于治疗具有首次接触效应、PAE和浓度依赖性，且对大多数细菌的PAE较长，故适合1日1次给药方案。有多种比较证实，氨基糖苷类1日1次给药与1日多次给药具有相同的疗效，且谷浓度低于多次给药的谷浓度。采用1日1次的给药方案，可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度、疗效，抑制耐药菌的产生，同时谷浓度的降低可降低肾、耳毒性[3]。
三、大环内酯类抗生素
对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的PAE。有实验表明，当红霉素的浓度大于MIC，接触时间为1.5～3h时，对肺炎链球菌的PAE为5.4～5.6h；接触时间为1.1～3.8h时，对金葡菌的PAE为6.8h；对链球菌接触时间为2～3h时，PAE为4.6～6.1h。红霉素、交沙霉素和罗红霉素浓度为2MIC时，接触时间为2h，对金葡菌的PAE分别为0.85～1.8，2.36～3.48和1.93～5.40h，而对粪链球菌的PAE则为1.0～5.8h。
大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC或MBC。在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。1日1次的给药方案，有人以300mg，qd与150mg，bid两种给药方法对比治疗各种感染，结果疗效相同，且具有良好的胃肠系统耐受性。提示老年人或肾功能不良者可每日一次给药[3]。
特别提醒：阿奇霉素是唯一的15元环大环内酯类抗生素，由于阿奇霉素独特的药代动力学特点，故其血药浓度较低，而组织浓度高，而且阿奇霉素无论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞对金黄色葡萄球菌的调理吞噬作用。故其抗菌素后效应最强，服用阿奇霉素3-5天后第12天时白细胞及吞噬细胞内仍能测到一定浓度，10天后血清内仍有0.3-0.6μg/L，根据不同致病菌对阿奇霉素有不同的MIC90数值，阿奇霉素代谢到第4天后其浓度低于该菌的MIC90时，就在第4天前开始再服第二次药（如病情需要）[4]。
四、氟喹诺酮类
此类药物为完全化学合成药物，为繁殖期杀菌剂，对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的PAE，其PAE时间与致病菌及血药峰浓度有关，它的药效与副作用均为浓度依赖性，适合序贯治疗应用。根据PAE及药物动力学参数，对氟喹酮类药物应采取每日1～2次的给药方案，可减少给药次数和不良反应的发生，而又不降低其疗效。
氟喹诺酮类药物对G+及G-菌均有较明显的PAE，氟喹酮药物司帕沙星和洛美沙星PAE，发现G-球菌和G+杆菌均可产生明显的后效应，并随抗菌药物浓度的增大，对受试菌的后效应显著延长，呈现明显的浓度依赖性；此类药物不仅抗菌谱广而且杀菌作用强，对革兰阳性和革兰阴性菌的PAE均较长，在尿中杀菌浓度大多可维持在48小时以上，故对单纯尿道感染者可单剂量一次给药。
环丙沙星随血药浓度的升高，PAE时间随着延长，但达到8倍（针对铜绿假单胞菌）MIC时产生最大PAE，浓度再增加时，PAE时间不再明显延长。氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星的此种用法均体现出明显的优越性，对其他轻、中度的感染也获得满意疗效，但对各种严重和复杂的细菌感染，采用每日一次给药的疗效及优越性还有待进一步观察。氟喹诺酮类主要经肝脏代谢和肾脏排泄，故肝、肾功能不良者，不宜采用每日一次给药方案。多数品种对革兰阳性球菌的PAE明显，对革兰阴性杆菌的PAE很短[3]。
五、利福霉素类
此类药的疗效与血药峰浓度有关，而与持续恒定的血药浓度关系不大，在短时间内达到最高有效浓度比长时间维持低浓度疗效好。病菌接触高浓度的药物后，由于PAE，使细菌的生长繁殖在一段时间内处于抑制状态，而此类药物对繁殖状态的细菌作用最强，对静止期的细菌较差，故采用每日总量或多日总量一次给药的方法比较好。利福平的半衰期为1.5～5小时，但其在肝脏去乙酰化后仍具抗菌活性，且有明显的PAE，日前多提倡全日量一次给药。采用每日一次或间歇疗法给药，应注意肝、肾功能及耐受性。利福喷丁与利福平具有相似药代动力学特点。
小 结
综上所述，PAE研究证明，许多抗菌药物的抗菌作用与药物的峰浓度有关，细菌停止接触抗菌药物后仍处于一定时间内的持续抑制状态，从而达到与机体免疫功能的协同抗感染作用，建议临床工作者进行抗感染治疗时借鉴PAE理论，改进传统给药方案，以期达到增强疗效，减少副作用并降低医疗费用的目的。
参考资料：
[1]徐玉红,张华安. 抗生素后效应及其临床意义[J]. 中国医院药学杂志,1996,(12):15-16
[2]郭铁建 .内酰胺类抗生素后效应与临床用药[J].实用药物与临床2006,9(5）：305-306
[3]张红云,曾伟华,程道慧.抗生素后效应与临床合理用药[J].中国药房,2005,16(5):388-389
[4]王文华. 阿奇霉素的临床应用及其抗生素后效应[J]. 世界最新医学信息文摘,2016,(66):143.
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