结核病分枝杆菌潜伏感染的预防治疗及面临的挑战
结核病分枝杆菌潜伏感染的预防治疗及面临的挑战田际云 梅建 高谦
复旦大学上海医学院医学分子病毒学重点实验室
澳门特别行政区卫生局结核病防治中心
2016-11-10 田际云 梅建 高谦 感染科空间
背景
结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）引起的严重危害人类健康的慢性传染性疾病。据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)估计，2013年，全球新发结核病例900万，死亡病例数150万。中国是22个结核病高负担国家之一，患者数仅次于印度，结核病防控形势不容乐观。
WHO在“2015年后全球结核病预防、关怀和控制策略”中提出消灭结核病的阶段性目标：与2015年相比，到2035年结核病发病率下降90%，年发病率低于10例/10万。目前全球结核病发病率的平均水平约110例/10万，这意味着未来的二十年里，结核病的发病率需以每年近20%的速度持续下降，才能实现上述目标。然而在当前的防控措施下，结核病的发病率仅以每年2%的速度缓慢下降，与期望相去甚远。面对这一现状，WHO将消灭结核病的过程分为两个阶段：第一阶段的目标是在2025年前，使结核病发病率降幅达到每年10%的水平、死亡率从15%降至6.5%。该目标的实现需要进一步优化现有的资源和防控策略，并继续实行全民健康覆盖和社会保障政策；第二阶段的目标是2025年以后，使结核病的降幅达到每年17%以上的水平，这就要求在2025年之前推广新的结核病防治技术，如更有效的抗结核药物和预防潜伏感染人群发展为活动性结核病的新型疫苗等。Dye等人通过数学建模分析，推测大规模的预防性治疗是降低结核病发病率最有效的手段，特别是像中国和印度等潜伏感染人群众多的高负担的国家，联合干预活动性病例和潜伏感染人群，是消灭结核病的必要条件。
预防性治疗是一类降低结核病潜伏感染人群罹患活动性结核病的干预措施，包括接种预防性疫苗、服用抗结核药物等。由于目前还缺乏有效的疫苗，潜伏感染人群的预防性治疗主要以口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗结核药物为主，治疗时间大多为3-12个月。其中，服用异烟肼6个月被认为是预防性治疗的标准方案。WHO建议对HIV阳性的潜伏感染人群给予口服异烟肼6个月的预防性治疗（Isoniazid Preventive Therapy），同时强化活动性病例的发现（Intensified Case Finding）和控制感染（Infection Control），合称“3I政策”，以遏制HIV/TB共感染的严峻形势。
“3I政策”的提出，得到了博茨瓦纳、南非、赞比亚等多个国家的积极响应，预防性治疗项目随后如火如荼地开展起来。然而近期的多项研究显示，预防性治疗并没有取得理想的效果，从而引发了预防性治疗是否依然适用的质疑。本文回顾了预防性治疗的历史、现状以及在我国的实践，对这一问题进行了深入的探讨。
预防性治疗的早期应用
在阿拉斯加进行的全人群预防性治疗被认为是最经典的成功案例之一，上世纪50年代，阿拉斯加西南部Bethel地区的结核病疫情一度失控，发病率高达529/10万人，是当时美国平均水平的20倍。1958-1960年间，Comstock等人对于该地区约7,000名结核病密切接触者进行了为期1年的异烟肼预防性治疗，治疗组比安慰剂对照组的结核病发病率下降了69%。由于预防性治疗的效果极其显著，Comstorck等人在1963-1964年间对阿拉斯加的Bathel地区的其他居民（8583人），进行了第二次的全人群预防性治疗。项目结束后的5年里，该地区的结核病发病率下降了60%，20年后，该地区的结核病发病率已降至1957年水平的10%。
Ole Horwitz等人于1955年在格林兰岛也进行了为期一年的全人群异烟肼预防性治疗，该研究将格林兰岛西海岸的76个村庄的居民随机分成两组，分别给予异烟肼预防性治疗（n=4174人）和安慰剂对照（n=3907人）。随访结果显示，项目结束后的第一年里，治疗组的发病率降幅达32%，此后的5年间，发病率降幅略有减小，但最低降幅仍有22%。综合6年的随访数据，安慰剂组平均年发病率为14/1000，而预防性治疗组仅为10/1000，比安慰剂组下降了29%。由于该研究设置了更为严格的平行对照组，因此其结果也更加严谨，证明了预防性治疗具有长期的保护效应。同一时期，Nvboe等人在突尼斯进行的全人群异烟肼预防性治疗项目，尽管该项目仅有1年的随访时间，同时还存在用药剂量不足和受试者依从性不佳等问题，但是治疗组的发病率依然比对照组降低了26%。
除此之外, Hsu等人1953-1973年间在休斯顿对结核病高危儿童进行了为期12-18个月的预防性治疗并进行了2年以上的随访（平均5.3年/人）。结果显示，异烟肼预防性治疗的1,881例结核病高危儿童中，仅6人发展为活动性结核病（6/1,881，3.2‰），远小于项目开展前的调查结果（712/2,593，27.4%）。Smeija等人对1962年至1994年间，在73,375例HIV阴性高危人群中开展的11组高质量的预防性治疗临床测试结果进行了meta分析。结果显示，受试者罹患结核病的风险下降至对照组的0.40（95CI, 0.31-0.52），而不良反应发生率仅为0.36%（6个月疗程）或0.52%（12个月疗程），说明预防性治疗是安全有效的。
虽然早期的预防性治疗项目取得显著效果，但由于项目开展的地区和年代等特点使其结果难以复制，如项目大多在地广人稀、交通不便的地区，结核病的传播主要局限于家庭成员之间（阿拉斯加）或零散的村落内（格林兰岛）。同时，项目大多在上世纪60年代进行，由于项目开展地区社会经济的快速发展、生活及医疗水平的极大提高，以及抗结核药物的普遍使用等因素都将导致结核病发病率显著下降，因此[color=Red]单纯将结核病发病率的下降归结为预防性治疗无疑高估了其实际效果。[/color]
预防性治疗近期研究
尽管早期的预防性治疗项目取得了巨大的成功，但这一措施并没有得到广泛的普及，早期诊断、合理治疗以及DOTS（direct observed treatment, short course）一直是结核病防控工作的重点。直至上世纪90年代，HIV的广泛流行造成了结核病发病率的大幅回升，在WHO的推荐下，预防性治疗作为降低HIV阳性人群患病风险的策略，在博茨瓦纳、南非等多个国家开展起来。
Hawken等人对肯尼亚的684例HIV阳性患者随机给予6个月的异烟肼预防性治疗或安慰剂对照。经过3年多的随访发现，治疗组与对照组的结核病发病率分别为4.29/100人（95CI, 2.78-6.63）和3.86/100人（95CI, 2.45-5.97），两组之间没有显著差异，提示预防性治疗的效果并不明显。Mwinga等人在赞比亚HIV人群中也进行了类似的研究，结果发现预防性治疗仅在项目结束后的第一年内降低了受试者的相对患病风险，约为对照组的60%（95CI 0.36-1.01），18个月后预防性治疗的保护效果几乎完全消失。Gavin等人对南非78,744矿工进行了为期9个月的异烟肼预防性治疗或安慰剂对照，同样发现治疗组仅在服药期间出现结核病发病率的下降，之后1年的随访中，预防性治疗的保护效果迅速消失。此外，泰国，乌干达等地也相继报道，[color=Red]WHO推荐的预防性治疗方案仅在用药期间对HIV人群具有保护效果，一旦停止用药，受试者的患病风险就会迅速提高，最终与对照组几乎相同。
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鉴于上述问题，Samandari等人探讨了通过增加预防性治疗时间延长保护效果的可行性。该研究将博茨瓦纳的HIV阳性人群随机分为两组，分别给予6个月异烟肼+30个月安慰剂和36个月异烟肼预防性治疗，结果发现6个月的治疗方案只有约200天的保护效果，难以使受试者免于结核菌的再次感染。即便是36个月的治疗方案，预防性治疗的保护效果也仅维持了18个月。一旦停止用药，受试人群的发病率以每年10%的速度增加。因此，[color=Red]延长服药时间对预防性治疗保护效应的提升并不明显[/color]。Martinson等人在2011年的研究更加系统地比较了3个月利福平+异烟肼、3个月利福喷丁+异烟肼、6个月异烟肼标准方案及6年异烟肼持续治疗方案对南非1148例HIV阳性受试者的保护效果。经过5年的随访发现，3个月的治疗方案与6个月标准方案相比，其疗效均没有显著差异；而6年持续治疗的方案虽然将结核病发病率降低至标准方案的58%，但因不良反应等原因中断治疗的人数达高达89/164，远远超过标准方案的19/327。因此，[color=Red]通过延长服药时间来增强预防性治疗保护效果的可行性并不高。[/color]
Madhi等人2011年在南非新生儿中的研究首先证实了结核病的近期传播对预防性治疗的影响。该研究中，共有547例HIV阳性新生儿随机接受了96周的异烟肼预防性治疗（n=273）或安慰剂对照（n=274）。结果发现，预防性治疗不能保护HIV阳性新生儿的原发感染。即使在服药期间，治疗组和对照组的结核病发病率分别为19%和19.3%，没有统计学差异。类似的，在平行研究的804例HIV阴性新生儿中，同样没有观察到治疗组结核病发病率的显著下降(10% vs 11%)。由于纳入研究的新生儿出生仅有90-120天，只可能通过外源途径感染结核病，因此这项工作很好地证实了[color=Red]预防性治疗无法保护受试者免于结核病的外源感染。这是预防性治疗在上述高负担国家效果不佳的原因。[/color]
值得一提的是，近期在发达国家进行的预防性治疗项目也并不理想。Rosa等人对阿姆斯特丹的结核病密切接触者进行了长达10年的随访研究。该研究将结核病潜伏感染的密切接触者随机分组，分别进行异烟肼预防性治疗或安慰剂对照。随访结果显示，治疗组的5年患病风险为1.4%（95% CI 0.03-3.6），与对照组（2.4%, 95% CI 1.2-4.7）没有统计学差异。这意味着对100例密切接触者进行预防性治疗，仅在5年间仅减少1例活动性的结核病的发生。因此，[color=Red]在发病率已经很低的情况下，希望通过大规模预防性治疗进一步降低潜伏感染者的发病风险，其效果并不理想。[/color]
总之，纵观国外采取预防性治疗降低结核病发病率的长期实践，我们可以得出两个重要结论：[color=Red]1. 早期在发达国家的研究取得了很好的成绩，但由于年代和地区的特殊性，特别是考虑这些地区社会经济和生活及医疗水平的极大提高对结核病发病率降低的贡献，其经验在今天的发展中国家可能难以复制。2. 近期在结核病高负担国家的研究表明，由于结核病的传播严重，感染人群有可能再次感染结核分枝杆菌，而导致预防性治疗的保护效果时间短，出现“服药预防，停药发病”的现象。而且，即使在荷兰这样的结核病低负担国家，预防性治疗的效果也并不明显。[/color] 预防性治疗在我国的实践
预防性治疗在我国也有小规模的探索实践，主要是针对刚入学的学生。赵玉山等在1995-2004年间，对北京市通州区内8494名PPD试验阳性的初中一年级新生进行预防性治疗，其中5787人自愿进行为期3个月的预防性治疗，余下的2707人作为对照组。随访观察发现，治疗组与对照组的发病率分别为5.2/万人（3/5787）和81.3/万人（22/2707），预防性治疗组的发病率显著低于对照组。同一时期刘玉清等人在北京市大学新生中进行预防性治疗项目，该研究将3713名PPD阳性的新生分为服药的预防性治疗组（n=1948人）和不服药的对照组（n=1765人），并进行了4年的随访。结果显示，治疗组4年间发生结核病5例，年均发病率64.17/10万，对照组4年间发生结核18例，年均发病率254.96/10万，预防性治疗使结核病发病率下降74.8%。朱俊芳等人报告了2003-2005年间，江西赣州市11所大中专院校8299名PPD阳性新生的预防性治疗结果。项目期间，对照组的平均年发病率为614.54/10万人，而治疗组平均年发病率仅为123.66/10万人，降幅高达79.9%。[color=Red]上述研究均提示了预防性治疗在我国PPD阳性学生人群中的有效性。[/color]此外，我国也报道了个别HIV阳性人群中进行的预防性治疗项目。殷继国等对HIV人群进行了9个月的异烟肼预防性治疗和1年半的随访调查，PPD阳性HIV人群的结核病发病率为3.7%（4/106），显著低于治疗前的水平（14.3%, 5/35）。
在已报道的预防性治疗项目中，也有一些失败的案例，受试者参与度低是导致项目失败的主要原因之一。以胡京坤等于2004-2011年在北京西城区7所大学新生的预防性治疗项目为例，项目筛查共发现1689名PPD试验阳性的学生，但只有105人（6.22%）同意接受预防性治疗，最后仅51人完成治疗。该项目在前期筛查中，仅排除了1例活动性结核病患者，但相关费用高达29万元。
综上所述，尽管我国的部分研究显示，预防性治疗可以显著降低受试者的结核病患病风险，但由于这些研究在实验设计、实施以及实验结果的呈现上存在的瑕疵使研究结果作为循证的依据还有待进一步验证。如，病人的随访时间没有统一标准，随访时间和方式缺乏详细说明，预防性治疗的长远效果还并不清楚；项目结束前没有再次对受试者进行筛查，发病率的统计存在有一定的误差；研究分组并不科学，如将同意参加预防性治疗的学生作为实验组，而不同意参加的学生作为对照组，而并非单盲或双盲的实验设计；另外，研究人群比较特殊，除1个研究选择在HIV病人外，其余都是大学或中学学生。学生的社交范围窄，与外界接触机会较少，而学生中如果发现活动性结核病人会被隔离，当传染源被隔离的情况下，被外源再感染的机会不大，因此预防性治疗可能表现出较好的成效。此外，这些研究普遍存在成本效益低的问题。以在校学生的预防性治疗项目为例，平均对101-152例受试者进行预防性治疗才能预防1例活动性结核病。
我国开展预防性治疗面临的挑战
挑战1：传染源多、传播严重，预防性治疗存在“服药预防，停药发病”的风险。
我国当前的结核病防控形势十分严峻。首先，我国农村地区活动性结核病例的发现不足。据WHO报道，全球每年的900万新发结核病例中，约三分之一没有被发现。在我国的广大农村地区，活动性结核病的发现仍然存在较大问题。我们课题组在四川和广西的研究[color=Red]现场采用主动发现病人的方法比目前的被动发现多发现一倍的病人[/color]。其次，我国结核病的近期传播还比较严重。[color=Red]我们在5省市的结核病分子流行病学研究结果显示，有31%的结核病例是由近期传播造成的。[/color]考虑到我国每年约有100万结核病新发病例和众多未被发现的活动性病例，他们作为传染源将导致大量的新病人和潜伏感染者。最后，我国耐药结核病的传播严重。[color=Red]在我国的耐药特别是耐多药（MDR）结核病例中，超过50%的MDR结核病人是初治病人(尽管在初治病人中耐多药比例低，但由于初治病人数量多，因此，在总的耐多药病人中初治病人占的比例超过50%)，而且由于耐药结核病人治疗时间长，治愈率低，比敏感病人有更多的传播机会。MDR的传播将造成大量的MDR潜伏感染人群，这增加了预防性治疗的难度和失败风险。[/color]因此，我们认为在目前我国结核病传染源众多、传播严重的情况下，实施预防性治疗，受试者在停药之后很可能再次感染新的结核分枝杆菌，出现与博茨瓦纳、南非等国家类似的“服药预防，停药发病”的现象。
挑战2：潜伏感染率高，缺乏对潜伏感染人群中高危发病人群的认识和筛查手段。
高磊等最新的研究数据显示，[color=Red]我国全人群中的结核病潜伏感染率达13%-20%，其中老年人、男性、吸烟及活动性结核病的密切接触者是结核病潜伏感染的高危人群。[/color]这里需要强调的是，结核病潜伏感染的高危人群并不等同于潜伏感染者转变为活动性结核病，即结核病发病的高危人群。而目前我们对于潜伏感染人群中哪些是结核病发病的高危人群了解还很有限，同时也缺乏有效系统筛查手段。
挑战3：针对WHO推荐的高危人群进行预防性治疗的方案和效果，在我国缺乏系统可靠的数据。
基于对预防性治疗的可行性、成本效益以及药物不良反应等原因的考虑，[color=Red]WHO并不推荐在结核病高负担国家对所有潜伏感染人群进行系统的筛查和预防性干预，而是建议针对结核病高危人群即：HIV感染者、与活动性结核病人密切接触的新生儿和儿童、以及PPD试验新近转阳的人群进行预防性治疗[/color]。目前针对WHO推荐的高危人群的预防性治疗在我国还缺乏系统可靠的研究数据。因此，对此类人群进行较大规模和较长时间的试点评估是在我国推广预防性治疗项目必不可少的工作。
总之，面对WHO分阶段消灭结核病的宏伟目标，我们短时间内还难以使结核病的发病率达到每年20%的降幅。在医疗资源有限的情况下，我们更应当对我国结核病的防控形势保持清醒的认识，以合理的制定各阶段的主要任务。[color=Red]首先，我国还是结核病高负担国家，活动性结核病人的发现不足、结核病特别是耐药结核病的传播还依然严重。[/color]因此，当前对有限的医疗资源的分配仍应当优先考虑用于活动性结核病人和耐药结核病人的快速诊断、规范化治疗和管理; [color=Red]其次，建议国家以WHO推荐的结核病发病高危人群为研究对象，集中资源组织开展较大规模和较长时间的预防性治疗干预项目，以获得可靠的数据，为制定符合我国国情的预防性治疗方案和评估标准提供可靠的依据; 第三 加强健康教育,改变人们的健康观念，即由花钱治病逐步转变为治未病的预防理念；最后，应加强科学研究，努力探索新的预防性干预措施，如研发用于预防性干预的新药物、治疗方案或免疫治疗等方法，以及预防潜伏感染人群发病的预防性结核疫苗等。[/color]
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